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干扰素α（Interferon-alpha,IFNα）是具有广谱的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节活性的蛋白质。IFNα是第一个经FDA批准用于临床的基因重组细胞因子,对慢性乙肝、丙肝、慢性粒细胞白血病、肾细胞癌等疾病有明确的治疗作用,是目前公认最为有效的抗病毒、抗肿瘤细胞因子。IFNα生物半衰期短,t1/2为2～6小时,消除快,常规给药方式是肌注或皮下注射。临床应用IFNα往往根据不同治疗目的频繁给药以维持其药效,而且治疗周期较长,这给病人用药带来很大的不便。 为了延长IFNα一次给药的作用时效,减少给药次数,提高病人用药的顺应性,本实验室采用无水法制备了IFNα-2b PLGA缓释微球。本文对IFNα-2b PLGA缓释微球在大鼠体内的药代动力学及其在人肾细胞癌裸鼠移植瘤模型中抑制肿瘤生长的药效学进行了研究。 本文首先建立了双抗体夹心ELISA法测定大鼠血清样品中IFNα-2b的浓度的方法学。IFNα-2b在14～875pg/ml浓度范围内线性关系良好,r=0.9942,回归方程为Y=0.0022x+0.0699,最低检测浓度为14pg/ml。三种浓度的平均方法回收率为98.342±1.329%,日内和日间RSD分别为3.434±2.284%和4.381±2.603%。该方法有灵敏度高、特异性和专属性强等特点,商品化试剂盒使得实验操作简便易行。 SD大鼠单次皮下注射IFNα-2b PLGA微球和IFNα-2b注射剂后于不同时间点取血,用上述建立的双夹心ELISA法测定血清中IFNα-2b的浓度,采用3P87药动学软件进行血药浓度-时间曲线拟合及药动学参数计算。结果表明,①SD大鼠单剂量皮下注射低剂量IFNα-2b注射剂（8.8×106pg/kg 2.7×105IU）后血药浓度消除较快,12h就已基本检测不到血清药物浓度,达峰时间(Tmax)为1h（0.042d）,达峰浓度(Cmax)为4042.87pg/ml,平均滞留时间（MRT）为0.08d（1.92h）,AUC0～∞为382.382pg·d/ml;②SD大鼠单剂量皮下注射中剂量（5.3×107pg/kg 1.62×106IU）IFNα-2b PLGA微球和IFNα-2b注射剂后,微球经过突释达到峰浓度,随后药物浓度呈缓慢下降趋势,并长时间维持较低水平,28天后还可检测到微量药物;注射剂组血药浓度消除较快,与低剂量组相似,中剂量两组Tmax分别为0.167d（4h）和0.063d（1.5h）,Cmax为5490.228和25315.32pg/ml,MRT为6.855和0.099d,AUC0～∞为23149.018和2309.497pg·d/ml;③SD大鼠单剂量皮下注射高剂量IFNα-2b PLGA微球（2.7×108pg/kg 8.1×106IU）后,也经历突释后达峰,随后血药浓度缓慢下降,28天后