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研究背景:西医辨病与中医辨证相结合的“病证结合”模式是中医药常用临床研究模式之一,是中医药临床研究的热点,既重视对疾病的诊断,又重视对中医证候的判断,其研究模式的金标准是随机对照临床试验。近年来,病证结合的临床研究模式面临的挑战逐渐浮现:同一证候中包含诸多症状,每一个体或者(和)每一种中药复方对同一证候中的这些诸多症状有侧重,即,同一疾病同一证候,由于患者群体存在异质性,因此表现出的症状亦会有侧重。目前病证结合临床研究中中药复方的证候定位模糊、固定化、不敏感等问题,给“中药复方的临床精准定位”带来极大地挑战,影响中药的精准疗效发挥。另外被称为“金标准”的传统随机对照试验也面临诸多挑战:①样本量大,研究周期长,需要大量的资源;②研究方案灵活性和可变性缺如;③试验研究对象通过固定的纳入标准和排除标准来筛选,范围局限,外推性差等。这些挑战迫使研究者不断寻求可以解决患者异质性、帮助中药复方明确临床定位又可以解决传统随机对照试验所带来困惑的新方法。适应性富集设计是研究者在保证试验的整体性与有效性的基础上,基于前期试验对象的累积数据对试验设计的一个或多个方面进行前瞻性的修改(如样本量调整或纳排标准的修订),及时发现与更正试验设计之初不合理的假设及试验相关参数(如样本量调整和Ⅰ型错误控制等),以期通过该方法筛选目标药物的最佳适宜患者群体特征,保证受试患者获得最佳疗效,避免试验中患者的无效暴露,实现个体化治疗;同时又减少研究成本,缩短临床研究周期,获得经济与效益的双赢。本研究在前期“芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)多中心随机双盲对照临床试验”数据的基础上,采用适应性富集设计,基于基线特征的亚组分析方法,筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)的适宜患者群体特征。将适应性富集设计引入中药复方病证结合研发模式中,进行中药复方精准疗效评价。弥补传统RCT不足,解决中药复方临床定位模糊、不精确的问题,发挥适应性富集设计灵活、个性化治疗的特色优势,为中药复方的临床精准定位提供方法学支撑。研究目的:采用适应性富集亚组分析方法,探索并筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)的适宜患者群体特征(包括患者基线特征及气虚血瘀证候、证候要素),为中药复方临床精准用药提供一定的方法学思考和支持。研究方法:本研究基于前期已完结的临床试验“芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)多中心随机双盲对照临床试验(Clinical Trials gov.ID:NCT01762163)”所获得数据进行适应性富集设计模拟。该数据源由芪蛭通络胶囊组数据和安慰剂组数据(两组分别的例数是308例和154例,共计462例)组成,以原始研究中设定的“期中分析”节点为分割线,将数据源分为两个阶段,即:第一阶段,对期中分析前纳入的231例患者数据(芪蛭通络胶囊组152例;安慰剂组79例)采用探索性亚组分析的方式,筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)的适宜患者群体特征,包括基线特征和证候要素特征;第二阶段是验证阶段,将筛选出的患者群体适宜特征变量在期中分析后纳入的患者数据(芪蛭通络胶囊组156例;安慰剂组75例,共计231例)和整个研究纳入的患者数据(芪蛭通络胶囊组308例,安慰剂组154例,共计462例)进行验证,进一步判断第一阶段筛选出的芪蛭通络胶囊适宜患者群体的变量在另一部分患者群体乃至整个群体中是否适用。统计分析应用IBM SPSS Statistics 22软件,患者基线信息分析采用t检验,精确概率,卡方检验,α取值0.05;探索性亚组分析根据患者的基线特征(性别、年龄、BMI指数、有无基础治疗等以及气虚血瘀证候包含的症状)分组,采用t检验得出均数,差值以及相应标准差,α取值0.025。研究结果:(1)基线分析结果:采用t检验、卡方检验、精确概率法对年龄、性别、民族、身高、体重、BMI、体温呼吸、静息心率、脉搏、SBP、DBP病程、无先兆或不适、恢复期、前循环障碍、气虚血瘀证、针灸治疗、康复治疗、药物过敏史、酒精或药物依赖史、其他治疗药物、既往病史及治疗史;对皮肤、眼耳鼻喉、颈部、心脏、肺、腹部、泌尿生殖系统、四肢、神经系统、淋巴结、背部、其他、血瘀总分、舌质、头痛、肢体、面色、附加分进行两组间比较,结果表明:所有指标的两组间差异均无统计学意义(P=0,170-1.000),脉象的组间差异有统计学意义(P=0.010)。(2)亚组分析结果:基于芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)随机双盲对照临床试验”所获数据,采用期中分析前的231例患者数据(芪蛭通络胶囊组152例;安慰剂组79例)进行探索性亚组分析,探索并筛选芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)的适宜患者群体特征变量,α取值0.025。利用t检验对以上变量进行亚组分析,结果显示:①对12周后两组的下肢运动功能评分差值进行比较,P=0.001<0.05,差值2.35,可得出:芪蛭通络胶囊组和安慰剂组在下肢运动评分差值比较中有统计学意义,即可认为芪蛭通络胶囊组的疗效优于安慰剂组。②基础治疗分析中,无针灸治疗亚组P=0.003<0.025,差值2.21,即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组在下肢运动评分比较中有统计学意义,在无针灸治疗的患者中,芪蛭通络胶囊组疗效优于安慰剂组;③BMI>24组中,芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢运动功能评分比较(P=0.009),差值2.94。即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢功能运动评分比较有统计学意义,在BMI>24的亚组中,芪蛭通络胶囊组疗效优于安慰剂组。④在气虚证候亚组分析中,“大便溏或初硬后溏”症状中芪蛭通络胶囊组和安慰剂组的下肢运动功能评分比较(P=0.013),差值2.38;即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢功能运动评分比较有统计学意义,在气虚证候--大便溏或初硬后溏的患者群体中,芪蛭通络胶囊组疗效优于安慰剂组。⑤在年龄、性别、病程、基础治疗—康复治疗、患有基础疾病(高血压病、高血脂病、糖尿病、高粘滞血症)血瘀证候要素等进行亚组分析,P均>0.025,即即芪蛭通络胶囊组和安慰剂组下肢功能运动评分比较无统计学意义。(3)结果验证:将上述所得3个变量,在期中分析后纳入的的患者(芪蛭通络胶囊组156例;安慰剂组75例,共计231例)中进行验证,结果如下:无针灸治疗组中,芪蛭通络胶囊组和安慰剂组比较,P=0.001,差值3.18;大便溏或初硬后溏组中两组比较P=0.013,差值2.92;BMI>24组中两组比较P=0.001,差值3.00;在整个受试群体中验证结果如下:无针灸治疗组中,芪蛭通络胶囊组和安慰剂组比较,P=0.000,差值2.61;大便溏或初硬后溏组中两组比较P=0.001,差值2.10;BMI>24组中两组比较P=0.003,差值2.42。即,在“BMI>24”、“气虚证候中的大便溏或初硬后溏”以及“无针灸治疗”的以上任意一个患者群体中芪蛭通络胶囊在治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)患者的下肢运动功能方面效果均优于安慰剂组。结论:(1)采用适应性富集方法,进行探索性亚组分析,可富集出芪蛭通络胶囊治疗缺血性脑卒中恢复期(气虚血瘀证)的适宜患者群体特征,包括未进行针灸治疗、BMI>24以及气虚证候的大便溏或初硬后溏;(2)适应性富集设计的应用,为筛选中药复方临床适宜特征变量提供方法学支撑,为后一阶段临床研究的患者纳入、最佳分配治疗及减少患者无效暴露提供证据,以期实现中药复方的临床精准定位。