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组蛋白甲基转移酶家族是表观遗传的主要调控者,SET结构域分支型1(SETDB1)是组蛋白甲基转移酶家族的成员之一,主要引起组蛋白H3第9位的赖氨酸残基发生甲基化,在基因转录抑制和常染色体基因沉默的生物网络中具有多重调控功能。研究发现SETDB1异常表达与多种疾病的发生密切相关,其中包括精神类疾病如亨廷顿病、精神分裂症;肿瘤类疾病如乳腺癌、肺癌、恶性间皮瘤、前列腺癌等。恶性间皮瘤是一种较少见高度致死性胸部恶性肿瘤,具有高侵袭性和预后差的特征。石棉暴露是间皮瘤发生、发展主要的致病因素。目前,胸膜切除术、化疗或放疗均未能显著改善患者生存时间。已有研究表明SETDB1在间皮瘤细胞中存在一定的突变率,但其功能未知。因此,本文利用western、细胞生长、克隆形成、葡萄糖消耗、ROS生成、裸鼠成瘤实验等方法探究了 SETDB1过表达后对间皮瘤细胞表型的影响和裸鼠成瘤的影响;其次利用细胞生长和克隆形成实验探究临床化疗药物培美曲塞对过表达SETDB1细胞的影响;最后利用转录组测序、免疫共沉淀和RNA干扰敲低p53等实验探究了 SETDB1与p53之间的调控关系。结果表明:SETDB1主要在近单倍体型间皮瘤中表达缺失,而在近双倍体型间皮瘤细胞中正常表达。近单倍体型间皮瘤细胞MES0257和MES0542中过表达SETDB1后能明显抑制细胞的增殖、克隆形成、葡萄糖代谢和ROS生成;培美曲塞处理SETDB1过表达细胞株,结果发现二者能协同性的抑制间皮瘤细胞生长与克隆形成的能力;裸鼠成瘤实验进一步表明过表达SETDB1能抑制肿瘤的生长,与单独的药物测试或者SETDB1过表达相比较,培美曲塞能够显著性地抑制过表达SETDB1肿瘤生长。以上结果表明SETDB1在间皮瘤细胞中主要发挥肿瘤抑制子的功能。其次发现SETDB1过表达诱导p53蛋白表达上调;p53沉默导致SETDB1蛋白表达降低;免疫共沉淀表明SETDB1与p53之间不存在相互作用。以上数据表明:SETDB1在恶性间皮瘤中作为肿瘤抑制子,与p53存在正反馈调节关系。这些新的发现对恶性间皮瘤的治疗具有重要的临床指导意义,药物靶向SETDB1有可能成为一种新的治疗策略。