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恶性肿瘤严重威胁人类健康,药物治疗是治疗恶性肿瘤的三种基本疗法之一。然而目前临床应用的抗肿瘤药物多具有无组织选择性、较高毒副作用、不稳定性以及半衰期短等缺点,所以前体药物研究受到越来越多的关注。前药是指在体外仅有很小或没有药理活性,在体内酶或非酶作用,经生物转化成代谢产物原药后才具有药理活性的药物。它保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点,主要为了改善药物在体内的药物动力学过程,提高对靶部位的作用选择性,降低毒副作用,改善药物的稳定性等。托氟啶（N3-O-toluyl-Fluorouracil,TFu）即3-邻甲苯甲酰基-氟尿嘧啶,是新一代5-氟尿嘧啶（5-Fu）前体药物。前期研究工作表明,TFu具有明确的抗癌活性,体内代谢稳定性好,可选择性地在肿瘤组织内转化为5-Fu而发挥药效。但是该药水溶性较差,不适合静脉注射给药,口服生物利用度也较低,限制了其临床应用。固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles,SLNs）是由生物相容、体内降解的天然材料如硬脂酸,脂肪醇及磷脂等作为载体形成的固体颗粒,性质稳定,制备较简便,具缓释作用,适合于难溶性药物的包裹;SLNs作为一种新型的胶粒给药系统,生物相容性好,易与细胞融合,具有淋巴亲和性,可促进口服药物通过Peyer淋巴集结的吸收,提高生物利用度。因此SLNs在口服纳米给药系统中占有重要的地位。壳聚糖是一种天然的带正电荷的多糖,它具有亲水性、生物适应性、生物降解性和低毒、原料易得、价格低廉等特点,还可作为吸收促进剂,壳聚糖所带的正电荷基团可与细胞膜蛋白质中带负电荷的丝氨酸基团相互作用,可逆性地打开紧密连接而增加旁细胞转运,同时由于它的生物黏附性,能通过延长在吸收部位的滞留时间而提高生物利用度。因此,将壳聚糖用于制得的TFu-SLNs表面修饰,可以促进其口服吸收。本课题旨在提高TFu的水溶性,制备可方便临床应用的口服TFu新制剂;探索一种生物利用度较高、药物毒性低、稳定性好的给药系统。课题以大豆卵磷脂和ATO888为主要载体材料,以TFu为模型药物,制备了TFu固体脂质纳米粒,然后用壳聚糖对其进行表面修饰,研究了壳聚糖修饰固体脂质纳米粒的体外释放动力学特征以及体内药物动力学特征,评价了该固体脂质纳米粒作为脂溶性药物载体的可行性,为固体脂质纳米粒制剂的开发应用提供了试验基础和理论依据。课题主要研究方法和结果如下:1.托氟啶固体脂质纳米粒药物含量及包封率测定方法的建立采用高速离心法将载药纳米粒与游离药物分离,建立了HPLC法测定固体脂质纳米粒中TFu的含量及包封率。2.托氟啶固体脂质纳米粒的制备工艺和处方研究以TFu固体脂质纳米粒的包封率为主要考察指标,单因素考察药脂比、磷脂和ATO888质量比、表面活性剂浓度、超声时间、水浴温度等影响因素,在此基础上,采用正交设计法对TFu固体脂质纳米粒处方进行优化,选用药脂比、磷脂和ATO888质量比、有机相/水相比例为考察因素,以包封率等为指标进行评价,得到TFu固体脂质纳米粒的优化处方。3.托氟啶固体脂质纳米粒的理化性质、体外释药动力学以TFu溶液为对照,采用动态膜透析法分别考察TFu固体脂质纳米粒以及壳聚糖修饰TFu固体脂质纳米粒在磷酸盐缓冲液（1）H7.4)、人工胃液（pH1.2）、肠液（pH6.8）以及人工胃液转肠液中的体外释药情况,结果表明两种纳米粒在各介质中均有不同程度的缓释作用。在人工胃液中,TFu-SLNs符合Ritger-Peppas方程:lnQ=0.4226lnt+3.3221,r=0.9669;壳聚糖修饰TFu-SLNs符合Ritger-Peppas方程:lnQ=0.3996lnt+3.1651,r=0.9688。在人工肠液中,TFu-SLNs符合Weibull方程:lnQ=0.4677lnt-1.0711,r=0.9619;壳聚糖修饰TFu-SLNs符合Weibull方程:lnQ=0.3843lnt-1.3188,r=0.9610。在人工胃液转肠液中,TFu-SLNs符合Weibull方程:lnQ=0.4883lnt-1.0976,r=0.9718;壳聚糖修饰TFu-SLNs符合Weibull方程:lnQ=0.4116lnt-1.2694,r=0.9737。TFu溶液在不同介质中的释放均符合一级速率方程ln（100-Q）=-0.5585t+4.037,r=0.9984;ln（100-Q）=-0.7151t+4.2232,r=0.9965和ln（100-Q）=-0.567t+4.1207,r=0.9970。4.小鼠口服TFu固体脂质纳米粒体内药物动力学研究课题以TFu混悬液组为对照,分别考察了小鼠口服TFu固体脂质纳米粒和壳聚糖修饰固体脂质纳米粒后药物在体内药物动力学性质。结果表明,TFu固体脂质纳米粒可以促进TFu的口服吸收,壳聚糖对纳米粒进行进一步修饰后可以进一步促进TFu的口服吸收。本课题成功研制了TFu固体脂质纳米粒制剂,所采用的制备工艺简便可行,重现性好,包封率较高,有利于口服给药。固体脂质纳米粒作为抗肿瘤药物载体提高了TFu生物利用度以及药物治疗指数,药物包封于固体脂质纳米粒后,口服吸收生物利用度明显提高（p＜0.01）,同时对壳聚糖修饰后的纳米粒的体外以及体内药物动力学的研究为进一步研究口服吸收促进剂奠定了一定的理论和实验基础。