研究背景脑小血管病(Cerebral small vessel disease,CSVD)发病率较高,可以急性起病,也可以慢性隐匿性起病,慢性CSVD主要会导致认知功能障碍、情感障碍、运动障碍等,目前对认知障碍研究较多,对运动障碍研究较少。CSVD运动障碍主要表现为步态障碍、平衡障碍、类帕金森样症状等,目前研究多集中于步态异常及平衡障碍,对上肢症状研究相对较少,且对于CSVD运动障碍尚无统一标准的评分量表。故本研究通过多个运动功能评分量表对慢性CSVD患者上下肢运动障碍进行全面评估,了解CSVD运动障碍特点,并探索合适的CSVD运动障碍评估量表。CSVD在3.0T磁共振表现多样,近几年有较多影像学新技术用于CSVD研究,多见于对认知障碍相关的研究,对运动障碍与影像学表现之间的关系研究相对较少,本研究对CSVD运动障碍患者进行多模磁共振分析,探讨运动障碍患者的影像学表现特点。CSVD发病的病理生理机制较复杂,目前认为可能与慢性脑缺血缺氧、内皮功能障碍、血脑屏障破坏、炎症反应及遗传因素等相关。细胞间粘附分子1(Intercellular adhesion molecule 1,ICAM-1)参与炎症反应,同时 ICAM-1 也是内皮细胞损伤的生物学标志物,生长分化因子-15(Growth differentiation factor-15,GDF-15)则能够减轻炎症反应、保护内皮细胞。有研究发现,血清GDF-15与血清sICAM-1可能相关,GDF-15可能通过减少sICAM-1的分泌,进而减轻炎症反应,发挥保护作用,目前研究认为sICAM-1可能参与脑小血管病的发病过程,而GDF-15与脑小血管病是否相关尚未见报道。本研究第三部分通过检测血清 sICAM-1、GDF-15 水平及 ICAM-1 基因 K469E 多态性、GDF-15 基因 C3148G多态性,初步探讨其与CSVD之间的关系,以发现CSVD可能的生物学标志物及遗传学危险因素,同时进一步分析表现为运动障碍的CSVD患者与其他临床表现的CSVD是否有差异。第一部分脑小血管病相关运动障碍特征分析目的分析CSVD运动障碍特征,探索合适的CSVD运动障碍评估量表。资料和方法1.选取郑大五附院神经内科住院的CSVD患者158例为研究对象。所研究对象均有慢性CSVD相关症状。2.所有对象进行蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MOCA)、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分、Tinetti 运动试验(Tinetti Mobility Test,TMT)、barthel 指数评定量表(Barthel Index,BI)评分。对于 TMT量表评分<24分的患者认为是表现为运动障碍,进一步行起立-行走测试(Timed Up and Go Test,TUG)、简明运动试验(Short Physical Performance Battery,SPPB)、共济失调等级量表(Scale for the Assessment and Rating of Ataxia,SARA)、统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,UPDRS)运动部分。3.运用SPSS 17.0软件统计分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.CSVD临床表现多样,58.9%的患者有运动障碍表现。2.CSVD患者下肢运动障碍主要表现两种方式:以步宽、步高、步态对称性改变、步速减慢为主要特征的步态异常;以用肘轻推不稳、360度转身不稳、闭眼站立不稳为主要特征的平衡障碍。上肢运动障碍以共济运动异常、上肢运动笨拙、精细动作受损为主要特征。3.运动障碍导致患者日常生活能力进一步下降。4.TMT量表联合TUG量表适合对CSVD下肢运动障碍进行评估,UPDRS量表上肢运动部分评分适合对CSVD上肢运动障碍进行评估。结论运动障碍是CSVD比较常见的临床表现,下肢症状相对较重,可以联合运用TMT量表、TUG量表及UPDRS量表上肢运动部分评分对CSVD患者运动障碍进行全面评估。第二部分脑小血管病相关运动障碍患者的多模磁共振研究目的分析CSVD相关运动障碍患者的多模磁共振特点。资料和方法1.本部分研究对象为第一部分158例慢性CSVD病患者,根据有无运动障碍分为运动障碍组93例,非运动障碍组65例。2.所入选对象均行3.0T磁共振MRI、MRA、SWI、DTI检查进行影像学评估,分别对比两组腔隙、脑白质高信号、微出血、扩大的血管周围间隙、影像学总负担评分、纤维束损伤、部分各向异性(fractional anisotraphy,FA)值、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)差异。3.运用SPSS 17.0软件统计分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.CSVD患者颅脑磁共振检查一般多种影像学表现同时存在。2.运动障碍组影像学负担评分3分和4分所占比例大于非运动障碍组,有统计学差异(P<0.05)。3.运动障碍组基底节区腔隙数目大于3个的患者比例大于非运动障碍组,有统计学差异(P=0.044);运动障碍组侧脑室旁白质高信号评分2分患者比例高于非运动障碍组,有统计学差异(P=0.029),运动障碍组额叶白质高信号评分4-6分患者比例高于非运动障碍组,有统计学差异(P=0.009);两组脑各部位微出血数目、扩大的血管周围间隙数目对比均无统计学差异。4.运动障碍组和非运动障碍组纤维束成像大部分为正常影像,纤维束受损可见额叶纤维束稀疏、下额枕纤维束稀疏、胼胝体体部纤维束稀疏、皮质脊髓束受损、广泛纤维束稀疏等表现。5.运动障碍组在额叶、左侧尾状核、胼胝体体部及中脑FA值均明显低于非运动障碍组,有统计学差异(P<0.05);运动障碍组在额叶、胼胝体体部及中脑ADC值高于非运动障碍组,有统计学差异(P<0.05)。结论CSVD患者影像学负担评分越高,越易出现运动障碍,腔隙、脑白质高信号与运动障碍相关,运动障碍组患者脑部微结构损伤程度高于非运动障碍组,其中额叶、胼胝体体部、尾状核及中脑微结构损伤均可能与运动障碍相关。第三部分脑小血管病相关生物学标志物及遗传学研究目的探讨CSVD生物学标志物及遗传学危险因素,分析运动障碍组与非运动障碍组是否有差异。资料和方法1.研究对象:本论文第一部分158例CSVD患者作为病例组,选择我院同期体检头颅影像学检查无异常的体检者150例为对照组。2.采用ELISA法批量检测血清sICAM-1及GDF-15水平。3.采用PCR-RFLP技术检测ICAM-1基因K469E多态性及GDF-15基因C3148G多态性。4.运用SPSS 17.0软件统计分析,P<0.05为差异有统计学意义。结果1.CSVD组血清sICAM-1、GDF-15水平均明显高于对照组,有统计学差异(P<0.001);CSVD组中,运动障碍组血清sICAM-1、GDF-15水平高于非运动障碍组,有统计学差异(P<0.05);血清GDF-15及sICAM-1水平呈线性相关。2.ICAM-1 K469E基因共3种基因型:KK型、KE型、EE型。两组EE基因型和E等位基因频率分布相比:CSVD组明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);CSVD组中,运动障碍组和非运动障碍组对比无明显差异。3.GDF-15 C3148G 基因型发现 2 种:CC 型、CG 型。GDF-15 基因 C3148G基因型和等位基因频率分布相比:CSVD组及对照组无明显统计学差异;CSVD组中,运动障碍组和非运动障碍组对比亦无明显差异。4.CSVD组和对照组中各基因型血清sICAM-1水平对比,从高到低依次为EE基因型、KE基因型、KK基因型,三种基因型之间血清sICAM-1水平对比有统计学差异(P<0.05);CSVD组和对照组各基因型血清GDF-15对比无明显统计学差异。5.ICAM-1 K469E基因EE基因型人群患CSVD的相对风险是非EE型人群的2.649倍。结论血清sICAM-1及GDF-15或许可以作为CSVD的生物学标志物,ICAM-1 K469E基因EE基因型可能是CSVD发病的遗传学危险因素。