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四溴双酚A(TBBPA)和四氯双酚A(TCBPA)是双酚A(BPA)的卤代衍生物,作为阻燃剂已经被广泛应用于电子产品,家具,塑料,合成纤维等材料中。目前,已经在大量的生物样品和非生物样品中被检出。由于TBBPA和TCBPA与甲状腺激素(TH)的结构相似,许多研究关注了其在较高剂量下对TH信号干扰作用。然而,目前的研究缺乏对低剂量特别是环境相关剂量的TBBPA和TCBPA的毒性评价,也少有研究运用模式动物下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT轴)及TH靶器官整体评价TBBPA的内分泌干扰作用。在该项研究工作中,我们检测了TBBPA和TCBPA对大鼠垂体瘤细胞(GH3)增殖,TH响应基因及蛋白表达的影响。结果表明:TBBPA和TCBPA单独作用轻微地促进细胞增殖;两种化学品与三碘甲状腺原氨酸(T3)共暴露时,较低剂量(10或100 nmol/L)可促进TH响应基因表达,而高剂量(1000 nmol/L)呈现抑制作用,总体表现为双向剂量效应关系。体内实验中,我们暴露非洲爪蛙幼蛙不同剂量包括环境相关剂量在内的TBBPA14天后,记录了体重变化,检测了HPT轴相关的基因表达以及肝和脑中的TH响应基因表达及组织病理情况。我们发现:1-100 nmol/L的TBBPA处理14天时,对爪蛙的生长产生了一定的抑制作用;下丘脑中两个关键基因(trh和xtrhr3)表达下调;垂体中与发育(pit1,prop1和lhx3)和激素分泌相关的基因(pomc)表达紊乱,切片显示垂体远侧部着色加深(1 nmol/L TBBPA),整体变小(100 nmol/L TBBPA);幼蛙的甲状腺组织胶质减少及滤泡细胞长度变短;另外,幼蛙肝组织中的细胞肿大,血窦增多,2天暴露10 nmol/L或100 nmol/L TBBPA后,肝中trb,tgm2被上调,14天暴露1-100 nmol/L的TBBPA使得trb,tgm2,klf9或dio2基因被抑制,这表明了TBBPA暴露使得肝组织受到一定程度的损伤;脑中TH响应基因(trb,th/bzip,tgm2,klf9,mmp13和dio2)的表达变化说明了脑中的TH信号可能受到了干扰。综合以上结果,TBBPA干扰了GH3细胞的TH信号,还引起了非洲爪蛙幼蛙体内HPT轴及TH靶器官基因表达的紊乱和组织病变。鉴于非洲爪蛙对污染物较高的敏感性,这些发现提示:TBBPA对动物甚至对人尤其是婴儿都存在潜在的环境暴露风险,需要更加严格地管理TBBPA的生产及使用,防止过度污染对生物体内分泌系统产生干扰作用。