论文部分内容阅读
背景与目的:糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是随着糖尿病(diabetes mellitus,DM)病情不断发展逐渐形成的主要并发症之一,是糖尿病导致肾脏终末期肾衰竭(end stage renal disease,ESRD)的最主要病因。流行病学调查资料显示,随着糖尿病发病率逐渐增加,糖尿病肾病导致患者死亡率也迅速上升。资料显示,其中大约30%以上的糖尿病患者在病程10-20年时会发展为临床糖尿病肾病。但是糖尿病肾病的发病机制尚不清楚,至今缺乏有效的治疗和延缓进展的措施,除降糖治疗以外,只能针对相关危险因素如高血压、高血脂等进行治疗,目前肾脏病预后质量指南(Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI)建议的药物血管紧张素转化酶抑制剂(Renin-angiotensin-system Inhibitors,RASI),其效果也多是改善尿蛋白,延缓肾功能下降速率,但存在升高血钾和引起急性肾损伤等的高风险,使临床应用不便。有研究发现,内质网应激介导炎症级联反应是糖尿病肾病的重要发病机制之一,使用调控内质网应激的分子伴侣可以有效减少糖尿病肾病大鼠尿蛋白排泄量。由此可以大胆推测调控内质网应激可以是开发糖尿病肾病治疗药物的的重要靶标之一。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是熊胆发挥药理作用的主要成分,近年研究发现UDCA是一种天然的帮助内质网蛋白质折叠的分子伴侣,可以有效调控内质网应激能力,包括既减轻内质网应激偶联的炎症和凋亡信号激活、又增加X盒结合蛋白1(X box-binding protein-1,XBP1)通路-胰岛素代谢信号的有效传递。为寻找糖尿病肾病治疗方法提供新的线索,本研究拟观察熊去氧胆酸治疗糖尿病肾病早期患者的临床疗效。方法:将2016年5月至2016年12月于新桥医院肾内科诊断明确的糖尿病肾病微量白蛋白尿期(Mogensen分期Ⅲ期)患者40例,年龄30~59岁,糖尿病病程6个月~30年,采用计算机随机分组方法,将患者等分为2组:厄贝沙坦治疗组,厄贝沙坦片口服,0.15g/1日;UDCA治疗组,UDCA胶囊口服(饭后),250mg/1日。治疗周期12月。主要观察指标包括尿蛋白肌酐比值、血肌酐、估算的肾小球滤过率(Estimated Glomerular Filtration Rate,eGFR),血液炎症细胞因子含量变化。本研究获陆军军医大学第二附属医院伦理委员会批准(批件号:研第2018-056-01)。结果:1.两组在年龄、糖尿病病程、尿蛋白肌酐比值、eGFR方面无差异时,治疗周期结束后,厄贝沙坦治疗组尿蛋白肌酐比值、血肌酐均下降,血白蛋白、eGFR增加,与治疗前比较,差异均有统计学意义(p<0.05);UDCA治疗组尿蛋白肌酐比值、血肌酐下降,血白蛋白、eGFR增加,与治疗前比较,差异均有统计学意义(p<0.05)。但两组间比较,各观察指标的差异无统计学意义(p>0.05)。2.厄贝沙坦组治疗后患者血液白细胞(White Blood Cell,WBC)总数、血钾有轻度升高,而红细胞(red Blood Cell,RBC)总数有轻度降低,但在正常范围。熊去氧胆酸组治疗后患者血液白细胞总数(WBC)、血钾有轻度升高,其差异有统计学意义(p<0.05)。两组患者治疗前后谷丙转氨酶、谷草转氨酶均未见显著性变化。3.UDCA组患者在治疗期间未见心悸、胸痛、头晕目眩等明显心脑血管不适。仅在治疗初始阶段2例患者出现轻度腹泻,但经对症治疗后均能消失,继续坚持治疗。4.炎症标志物比较,与治疗前比较,厄贝沙坦组患者血浆中C反应蛋白(C-Reactive Protein,CRP)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-?(Tumor Necrosis Factor-?,TNF-?)含量分别降低13.7%、8.7%、5.9%,差异均有统计学意义(P<0.05);与治疗前比较,UDCA治疗组血浆中CRP、IL-6、TNF-?含量分别降低16.2%、14.1%、16.8%,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组间比较,血浆中各个炎症细胞因子含量变化的差异无统计学意义(P>0.05)。结论:熊去氧胆酸可以显著减少糖尿病肾病Ⅲ期患者的尿蛋白排泄,保护肾功能,具有与厄贝沙坦相当的疗效,且无明显严重不良反应。这一保护作用可能与抑制患者肾脏炎症反应有关。