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目的Hippo/YAP(yes-associated protein,YAP)通路是进化高度保守的激酶级联,可以通过调控细胞增殖、分化、凋亡来控制器官发育和组织稳态。YAP是Hippo通路的激酶靶标和下游效应因子,是机体机械应力的重要调节因子。Hippo/YAP通路与多种疾病有关,包括血管疾病和肾脏纤维化疾病。高血压肾病以肾小球硬化、肾间质纤维化及肾脏炎症为特征。最近研究表明:Hippo/YAP信号通路的激活可促进炎症和纤维化过程并可能参与心血管和肾脏疾病的发生,然而Hippo/YAP通路在高血压肾损伤中的作用尚无研究报道。本实验拟通过给予YAP抑制剂维替泊芬(Verteporfin)研究Verteporfin对AngⅡ诱导的高血压及高血压肾损伤的影响,明确Hippo/YAP通路在高血压肾损伤中的作用及其机制。方法雄性C57BL/6小鼠18只(体重20～25 g),随机分成3组(每组6只):正常对照组、模型组(通过植入式胶囊渗透压泵连续灌注AngⅡ,1.1 mg/kg·day,21天)、治疗组(AngⅡ灌注同模型组并腹腔注射Verteporfin 60 mg/kg·day,隔日)。采用尾动脉法分别测定造模前、造模第1周末、造模第2周末及造模第3周末的收缩压(systolic blood pressure,SBP);通过PAS染色检测肾组织损伤,特别是肾小球的结构损害,Masson染色测定肾间质纤维化;免疫荧光染色测定肾脏组织中肾小球系膜区YAP的表达;Western blot测定肾脏组织中YAP、P-LATs、TNF-α、IL-1β、MCP-1、TGFβ1、Fibronectin和CTGF的蛋白水平表达。结果与正常对照组相比,AngⅡ模型组小鼠收缩压、尿蛋白与肌酐的比值显著增加,同时肾小球硬化程度及肾间质纤维化程度显著增加。而经Verteporfin治疗后模型组小鼠的收缩压(SBP),蛋白尿显著下降且肾脏结构损伤明显减轻。此外,与正常对照组相比,模型组小鼠的肾小球系膜区YAP蛋白荧光强度及肾组织YAP蛋白的表达水平显著增加,而调控YAP表达的上游信号分子P-LATs的表达水平显著降低,提示该高血压模型中,AngⅡ能够显著激活肾组织的Hippo/YAP信号通路,而经Verteporfin治疗后则能够显著逆转AngⅡ诱导的肾组织中Hippo/YAP信号通路的变化。进一步研究表明:给予AngⅡ能够显著上调炎性因子TNF-α、IL-1β以及MCP-1蛋白表达水平,同时也可上调促纤维化因子TGF-β1、Fibronectin和CTGF蛋白的表达水平,而经Verteporfin治疗则能够显著降低AngⅡ诱导的炎性因子以及促纤维化因子的蛋白表达水平。结论AngⅡ诱导的高血压能够显著激活肾组织中的Hippo/YAP通路,并进一步通过上调炎性因子TNF-α、IL-1β以及MCP-1蛋白表达水平促进肾脏的炎症,通过上调促纤维化因子TGF-β1、Fibronectin和CTGF蛋白表达水平促进肾纤维化过程,从而最终引起肾结构损伤及功能异常;Verteporfin能够改善AngⅡ诱导高血压小鼠的肾脏结构及功能的损伤。