目前,癌症依然是人类面临的重大疾病之一,无论在人类健康还是社会发展方面,均导致了严重的不良影响。现在既定的癌症治疗策略可以分为四类:外科手术,免疫疗法,放射疗法和化学疗法。其中,化疗依然是目前治疗癌症的主要方式。紫杉烷类药物,包括紫杉醇和多西他赛,是最常用于肿瘤治疗的一线药物。多西他赛(Docetaxel,DTX),是通过半合成得到的紫杉醇衍生物,其抗肿瘤机制与紫杉醇相似:与微管蛋白结合,使细胞分裂停留在G2/M期,抑制细胞复制,最终导致癌细胞死亡。研究表明,多西他赛对多种癌症都有良好的治疗效果,如乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等,且其抗癌活性高于紫杉醇。然而,其水溶性极差,需要吐温80作为助溶剂,助溶剂会引起超敏反应,患者注射多西他赛之前要连续服用3天的地塞米松和苯海拉明等预防超敏反应;其次,多西他赛在体内缺少靶向分布仍然是临床上面临的巨大挑战。因此,本论文的研究目的就是通过对多西他赛进行化学结构修饰,以期提高多西他赛在水中的溶解度,并尝试通过化学键合肿瘤靶向配体来提高其对肿瘤组织的靶向性。近年来,鉴于多糖的生物相容性、可生物降解性、安全性高和低成本,多糖药物聚合物的开发有所增加。实体肿瘤组织与正常组织相比,其血管丰富,血管壁间隙较宽,结构完整性较差,淋巴回流缺失,造成了大分子类物质具有高通透性和滞留性,这种现象被称为实体肿瘤的高通透性和滞留效应,简称EPR效应。基于这种效应的存在,我们设计将多西他赛与水溶性大分子多糖右旋糖酐偶联制备成为多糖药物聚合物,既可以提高多西他赛的水溶性,又可以提高药物在肿瘤部位的蓄积,延长半衰期,降低其毒副作用。右旋糖酐(Dextran),是一类常见的葡聚糖,临床上将其用作血浆体积扩张剂,它具有廉价易得、应用安全、水溶性好和分子量分布范围窄等优点。因此,我们使用不同分子量的右旋糖酐作为多西他赛的载体,以选择具有最大抗肿瘤活性的分子量进行后续实验。二十二碳六烯酸(Docosahexaenoicacid,DHA),是一种重要的ω-3多不饱和脂肪酸,可作为代谢和生化途径的前体。DHA具有抑制多种癌细胞增殖的活性,且在体内实验中DHA-PTX偶联可以提高PTX的抗肿瘤活性。因此我们将DHA作为聚合物潜在的对肿瘤具有主动靶向和增敏作用的基团,进一步验证DHA提高多西他赛的抗肿瘤作用。基于上述阐述,首先,我们合成了不同分子量(7万、10万和25万)的功能化右旋糖酐为药物载体,分别命名为CDex7、Dex10、CDex10和CDex25;合成了以赖氨酸作为基础结构的不同长度的连接臂,并将连接臂与DHA通过酰胺反应连接,合成了带有羧基残基的连接臂LLG2;通过对多西他赛的7位和10位羟基进行保护合成了 2’位羟基裸露的多西他赛DTX3;最终合成了 4个不同分子量的DTX-DHA-Dextran偶联聚合物,化合物通过1H NMR证实其结构正确。其次将聚合物与内标物对二甲氧基苯同时溶于氘代DMSO中,利用1HNMR进行载药量分析,DTX-DHA-CDex7、DTX-DHA-CDex10、DTX-DHA-Dex10 和DTX-DHA-CDex25偶联物的载药量分别为11.3%、10.7%、12.5%和9.3%;测试四种偶联物在生理盐水中的溶解度均>55 mg/ml(换算为DTX的溶解度约为4.0 mg/ml);利用纳米粒径仪显示以上4个偶联物的纳米直径分别为334 nm、281 nm、194nm和588nm,分散系数均小于0.25,Zeta电位分别为-28.9mV、-24.5 mV、-13.7 mV 和-36.6 mV。最后,建立肺癌细胞H460肿瘤模型进行体内药效学评价,给药剂量10 mg/kg,尾静脉注射每周一次,给药后第27天处死裸鼠。DTX-DHA-CDex7、DTX-DHA-CDex10、DTX-DHA-Dex10、DTX-DHA-CDex25 和 DTX 的抑瘤率分别为51.0%、51.9%、47.7%、56.0%和 61.7%;与对照组相比较,DTX-DHA-CDex7、DTX-DHA-CDex10、DTX-DHA-Dex10、DTX-DHA-CDex25 和 DTX 五组小鼠体重下降分别为28.8%、23.7%、17.5%、22.6%和56.2%。结果表明,偶联物与DTX的抑瘤率无明显差异,但是从小鼠体重变化可以看出偶联物可以明显降低其毒副作用;另外结果也表明不同分子量的右旋糖酐偶联物对肿瘤生长的抑制作用没有显著性差异。总之,我们通过合成偶联物提高了多西他赛的水溶性,并降低了其毒副作用,这为接下来进一步筛选不同的连接臂提供了重要依据。