硝酸甘油是一种经典的抗心绞痛药物，其舒血管效应是通过释放一氧化氮(NO)，直接激活鸟苷酸环化酶(sGC)使组织细胞中第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)生成增加所介导。近来的研究表明辣椒素敏感的感觉神经递质降钙素基因相关肽(CGRP)在硝酸甘油的心血管作用中起重要作用，硝酸甘油可通过NO-cGMP途径调节降钙素基因相关肽(CGRP)释放。然而，长期或反复使用硝酸甘油可产生耐受性，表现为心血管效应减弱，但其耐受产生的机制尚未完全阐明。最近研究证明，线粒体醛脱氢酶(ALDH)在硝酸甘油生物转化过程中具有关键作用，硝酸甘油耐受与其诱导氧化应激而降低ALDH活性有关。另有研究证明，硝酸甘油耐受也涉及内源性CGRP释放减少。本研究旨在离体和在体实验性硝酸甘油耐受模型探讨ALDH活性变化与CGRP释放的关系。 方法：硝酸甘油耐受模型制备包括：在体大鼠硝酸甘油耐受经皮下给予硝酸甘油(10 mg／kg)，每天三次连续八天诱导形成；离体大鼠血管硝酸甘油耐受由预先于浴槽中加入硝酸甘油(10<'-5>M)30分钟诱导形成；离体培养血管内皮细胞硝酸甘油耐受由含硝酸甘油(10<'-5>)的培基孵育16小时诱导形成。分别观察硝酸甘油舒血管效应、降压作用以及细胞内cGMP水平变化。CGRP和cGMP含量用放免分析法测定，ROS水平用分子荧光分析法测定，ALDH的活性用紫外-可见分光光度法测定。 结果：在离体胸主动脉，硝酸甘油引起浓度依赖性血管舒张，显著增加CGRP释放，这一作用被预先给予线粒体醛脱氢酶抑制剂显著减弱；高浓度硝酸甘油孵育血管环后其舒血管作用显著减弱，促CGRP释放作用也显著降低。在体大鼠，硝酸甘油产生降压效应同时显著升高血浆CGRP含量，这些效应被预先给予线粒体醛脱氢酶抑制剂显著减弱；连续给予硝酸甘油8天后其降压作用显著减弱，血浆CGRP浓度也显著降低。在培养血管内皮细胞，硝酸甘油显著升高cGMP含量，预先给予线粒体醛脱氢酶抑制剂可消弱这一作用；高浓度硝酸甘油孵育内皮细胞后细胞内ROS水平显著升高，并伴有ALDtH活性显著降低以及硝酸甘油促cGMP生成作用减弱；N—乙酰半胱氨酸和卡托普利可以恢复细胞内ROS、cGMP水平和．ALDH活性。 结论：①内源性CGRP介导硝酸甘油舒血管和降压作用，长期应用硝酸甘油引起的耐受与其促CGRP释放作用减弱有关；②硝酸甘油耐受时CGRP释放减少与硝酸甘油诱导氧化应激，降低线粒体醛脱氢酶活性有关；③N—乙酰半胱氨酸和血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利逆转硝酸甘油耐受与其抗氧化，增加线粒体醛脱氢酶活性有关。