晶习直接影响晶体产品的堆密度、流动性等产品性能,对结晶过程设计可以调控出期望的晶习,从而提升产品的性能,因而结晶过程研究具有重要意义。头孢氨苄是一种应用广泛的抗生素,市场需求大,然而头孢氨苄产品晶体容易长成针状或细长棒状,存在堆密度低、流动性差等问题。目前,原料药生产工艺多为间歇结晶或者半连续结晶,往往导致批次间差异大,无法实现稳定控制。因此,本课题以改善头孢氨苄晶习,提高原料药产品堆密度及流动性,开发新型医药连续结晶工艺为目标,针对水溶液中头孢氨苄结晶过程进行了系统性研究。结晶热力学和动力学是工艺开发的基础,本文首先使用激光动态法测定了头孢氨苄水溶液反应结晶的介稳区和诱导期,确定了结晶工艺中合适的操作区间。同时利用诱导期数据计算了固液界面张力、临界吉布斯自由能、临界核半径等参数。药物连续结晶技术能够稳定制备质量合格的产品,本文探索性地开发了一套头孢氨苄连续结晶工艺,并改进产品的晶习。考察了结晶温度、p H、停留时间以及回流比等工艺参数对连续结晶条件下,头孢氨苄产品晶体形貌及产品质量的影响,确定了连续结晶的操作区间,并制备出短棒状头孢氨苄晶体产品,晶体长径比增加了20%以上。基于本文开发的连续结晶工艺,我们开发设计了分区回流的新型结晶器,可以减少细晶比例,提高产品主粒度,目前相关技术已申请中国发明专利。在间歇结晶生产工艺中,改进头孢氨苄产品晶习仍是一个现实的挑战,基于此,本文开发了一种超声辅助的头孢氨苄间歇结晶工艺,显著提升了产品的堆密度及流动性。我们首先测定了超声条件下头孢氨苄在水溶液结晶的成核诱导期,通过诱导期计算发现超声对头孢氨苄结晶的影响主要是影响传质系数D_AB。之后我们优化了超声模式、超声时间及超声功率等条件,控制过饱和度并辅以细晶消除等手段稳定制备出短棒状晶习的产品,晶体长径比增加了30%以上,产品堆密度大于0.3g/m L,提升了60%以上,产品休止角较原有工艺提升了30%以上。