棕色脂肪组织是机体产热的重要器官,它主要分布于哺乳动物的肩颈部及脊柱两侧,在维持体温和全身能量平衡中起着关键作用。棕色脂肪是由胚胎中Myf5+的间质干细胞分化而来,经历了从Myf5+的间质干细胞分化成定向棕色脂肪前体细胞和进一步分化成成熟棕色脂肪细胞两个过程。从棕色脂肪前体细胞分化成成熟的棕色脂肪细胞的调控机制已有较多的了解。在这个过程中,Prdm16,Ebf2,PPARg等相关转录因子的协调作用促进了棕色脂肪前体细胞分化和棕色脂肪细胞的形成。但目前对于从间质干细胞到定向棕色脂肪前体细胞的早期分化过程的调控机制尚不十分了解。蛋白质SUMO化修饰是近年发现的参与调控细胞各个生命过程的一种蛋白质翻译后修饰形式。SUMO特异蛋白酶SENP家族介导的去SUMO化修饰过程是蛋白质SUMO化修饰的主要调控机制。已报道SUMO特异蛋白酶SENP2参与了从脂肪前体细胞分化为脂肪细胞的调控。在本研究中,我们应用SENP2棕色脂肪特异性敲除小鼠证实了SENP2在棕色脂肪形成的早期定向分化阶段有重要的调控作用。我们将Senp2^f/f小鼠与Myf5-Cre小鼠杂交建立了SENP2在Myf5+间质干细胞特异性敲除小鼠模型SENP2-Myf5 KO小鼠。表型分析发现该小鼠的胚胎、新生小鼠及成年鼠均出现严重的棕色脂肪组织发育缺陷。进一步发现SENP2缺失影响棕色脂肪细胞的定向及终末分化和棕色前体脂肪细胞的增殖。通过对这一现象进行分子机制研究,发SENP2-Myf5 KO小鼠棕色脂肪细胞定向分化抑制因子Necdin基因在胚胎棕色脂肪细胞细胞中高表达。进一步应用体外棕色脂肪细胞分化体系发现锌指结构蛋白Zfp423是Necdin基因表达调控的一个转录因子。Zfp423能够发生SUMO化修饰,SUMO化修饰能够增强Zfp423对Necdin的转录活性。由于SENP是去除Zfp423的SUMO修饰的特异性蛋白酶,SENP2的缺失通过增加Zfp423的SUMO化修饰来促进棕色脂肪前体细胞中Necdin的表达,并进一步抑制棕色脂肪前体细胞的增殖与分化。这些结果表明在棕色脂肪细胞发育的早期阶段,SENP2通过调控Zfp423的SUMO化修饰和抑制Necdin的表达,促进了棕色脂肪细胞的分化和棕色脂肪组织的形成。