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背景：胃癌是危害人类健康的常见恶性肿瘤之一,具有较高的发病率。大量的流行病学研究显示慢性萎缩性胃炎的癌前病变与胃癌的发生有关,阻断及改善具有潜在恶变的癌前病变,对降低胃癌的发病率、防治胃癌具有重要的意义。目前,胃癌前病变恶变为胃癌的机制尚不明确,西药只能对症治疗,而中药则有确切的疗效,可逆转胃癌前病变,是当前研究的热点。因此,阐明胃癌前病变发病机制并开发可逆转胃癌前病变的中药制剂具有重要意义。胃癌与其它恶性肿瘤细胞一样,均表现为有氧环境下肿瘤微环境的糖酵解,表明肿瘤无限增生无法完全由糖的有氧氧化获得能量,是反映肿瘤细胞恶性程度的重要指标。胃癌前病变恶变为侵袭性胃脾癌是一个多步骤演变的过程,胃癌前病变胃黏膜上皮细胞是否存在多因素、多步骤诱导的有氧糖酵解以及中药是否可逆转此一病变过程尚未见有报道。目的：1.观察胃痞消对胃癌前病变大鼠胃黏膜组织病理学及胃粘膜腺上皮细胞(主细胞、壁细胞)超微结构的影响；2.观察胃痞消对胃癌前病变大鼠胃黏膜己糖激酶2(HK2)、M2型丙酮酸激酶(PKM2)、乳酸脱氢酶(LDH)表达的影响；3.观察健脾化瘀解毒法对胃癌前病变大鼠胃黏膜微血管超微结构以及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)mRNA及蛋白、血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响。方法：SPF级雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、维酶素组(0.2g/kg/d)及胃痞消局(15g/kg/d)、中(7.5g/kg/d)和低剂量组(3.75g/kg/d)六组。采用200μg/ml亚硝基胍(MNNG)自由饮用、小承气汤泻下耗气及饥饱失常法复制脾虚CAG-PLG大鼠模型。连续18周,给药组于第9周开始连续灌胃给药10周,18周末,取胃粘膜上皮,电镜下观察各组胃粘膜上皮细胞(主细胞、壁细胞)及微血管超微结构；在光学显微镜下观察各组大鼠胃黏膜上皮的病理组织结构(苏木精-伊红染色法,HE染色)；实时荧光定量PCR法(Real-time PCR)法测定胃黏膜上皮HIF1-1αmRNA表达,免疫组化法检测胃黏膜上皮HIFl-α蛋白及VEGF的表达；Elisa法检测胃粘膜上皮HK2、 PKM2活性,比色法检测胃黏膜上皮LDH的活性。结果：1.大鼠一般行为学、胃黏膜组织病理学及胃黏膜上皮细胞超微结构的改变正常组大鼠皮毛光泽,精神可,灵活喜动,饮食正常；模型组大鼠皮毛凌乱且光泽度差,精神萎靡不振,懒动,大便溏薄,表现为典型的脾虚证；维酶素组和胃痞消高、中、低剂量组大鼠均有不同程度皮毛欠光泽、精神欠佳、活动及饮食减少等,但均较模型组有所改善。光镜显示：HE染色结果可见正常组大鼠胃粘膜细胞排列整齐,由单层柱状上皮及固有层构成,模型组可见细胞核深染、增大、异形,腺体拥挤、形态稍不规则,壁细胞和主细胞染色差异不明显,杯状细胞增多,在腺体细胞所占比例明显增加,腺体可见背靠背、共壁现象,胃黏膜层间质有炎性细胞浸润、黏膜下层有淋巴滤泡形成等病变,胃痞消高、中、低剂量组改善了PLGC大鼠胃粘膜的病理组织学结构,其中低剂量组效果为佳。电镜下显示：模型组主细胞、壁细胞均出现细胞核固缩、增大或异型核,胞浆出现大量黏液空泡样变,粗面内质网与细粒体数量减少,胃黏膜腺体由单层柱状上皮变为复层上皮。而胃痞消各组改善了胃癌前病变胃粘膜上皮主细胞和壁细胞超微结构。2.各组大鼠胃粘膜微血管超微结构的改变以及HIF-1αmRNA、HIF-1α蛋白及VEGF的表达电镜显示：模型组大鼠胃粘膜微血管内皮细胞严重肿胀,血管管腔严重狭窄甚至闭塞,基底膜毛糙不连续,周细胞肿胀甚至退变消失。胃痞消高、中、低剂量组改善了PLGC大鼠胃粘膜血管的超微结构,其中低剂量组效果为佳。各组大鼠胃粘膜HIF-1α蛋白和VEGF蛋白呈异常阳性表达,HIF-1αmRNA表达较正常组有升高的趋势(P>0.05)；胃痞消可以显著降低HIF-1αmRNA及HIF-1α蛋白以及VEGF的表达(P<0.05)。3.各组大鼠胃粘膜HK2、PKM2、LDH的表达模型组胃粘膜上皮HK2和LDH表达较正常组均减少(P<0.05), M2PK较正常组表达有减少趋势(P>0.05),胃痞消可以显著提高HK2活性(P<0.05)且有增加乳酸脱氢酶、M2型丙酮酸脱氢酶活性的趋势(P>0.05)。结论：1.动物模型病变特点：模型组大鼠在行为学上表现出明显的脾虚证候；病理组织学上胃粘膜上皮出现明显的肠上皮化生和异型增生性改变；超微结构上亦表现出核固缩,胞浆空泡样变等异型性改变,表明脾虚型胃癌前病变动物模型复制成功。健脾化瘀解毒中药复方胃痞消能有效改善PLGC大鼠的脾虚症状、逆转胃粘膜肠上皮化生及异型增生、胃粘膜上皮超微结构病变而达到防治胃癌前病变向胃癌恶变的目的。2.有氧糖酵解特征：PLGC大鼠胃黏膜上皮细胞同时存在有氧糖酵解和氧化磷酸化,其中糖酵解酶HK2、PKM2、LDH的活性降低。胃黏膜上皮细胞的损伤、死亡所导致三种糖酵解酶数量和活性的降低,远远大于异型增生引起的糖酵解活性的增强,从而导致PLGC大鼠胃黏膜上皮细胞糖酵解酶活性的整体上的降低,PLGC大鼠胃黏膜糖代谢酶活性的异常,提示PLGC大鼠有可能存在有氧糖酵解,而胃痞消有可能通过修复胃黏膜上皮细胞损伤等逆转糖代谢紊乱。3.有氧糖酵解的病因病机：PLGC大鼠胃黏膜上皮细胞有氧糖酵解的机制可能与胃黏膜上皮细胞微血管损伤性病变及继发性HIF-1α及VEGF的表达增加有关,微血管损伤严重损伤导致胃黏膜上皮细胞缺血、缺氧性损伤,继发性VEGF表达增加无法满足胃黏膜上皮细胞正常及损伤修复的需要,在HIF-1α诱导下,适应缺氧微环境,从而导致有氧糖酵解糖代谢紊乱。4.胃痞消干预效应：胃痞消对PLGC大鼠胃黏膜上皮细胞缺氧、有氧糖酵解的干预机制可能是通过修复损伤血管,降低HIF-1α及VEGF的表达实现的。