【摘 要】
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目的:观察氧调节蛋白 150（ORP150,Oxygen-regulated protein 150-kDa）水平与糖尿病肾病（DN,Diabetic nephropathy）患者蛋白尿的关系,并通过动物实验以及体外细胞实验探讨其作用机制,为阐明ORP150在DN发生发展中的作用提供理论依据,为今后DN的治疗提供新的方法。方法:1、将230例受试者分为正常对照组（64例）、2型糖尿病无蛋白尿组（6
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目的:观察氧调节蛋白 150（ORP150,Oxygen-regulated protein 150-kDa）水平与糖尿病肾病（DN,Diabetic nephropathy）患者蛋白尿的关系,并通过动物实验以及体外细胞实验探讨其作用机制,为阐明ORP150在DN发生发展中的作用提供理论依据,为今后DN的治疗提供新的方法。方法:1、将230例受试者分为正常对照组（64例）、2型糖尿病无蛋白尿组（64例）、DN组（102例）,采用ELISA法检测所有对象血清ORP150、血管内皮生长因子（VEGF）,同时测量体重指数（BMI）、血压（SBP及DBP）、糖化血红蛋白（HBA1c）、空腹血糖（FBG）、血脂（TG、TC、LDL-C及HDL-C）、血肌酐（Scr）等生化指标,采用SPSS22.0软件分析血清ORP150水平与DN的关系。将DN组根据尿蛋白水平分为微量蛋白尿组（48例）和大量蛋白尿组（54例）,SPSS22.0软件分析血清ORP150、VEGF水平与蛋白尿的关系,Pearson相关分析评估血清ORP150与VEGF的相关性。2、建立STZ诱导的大鼠DN模型,通过检测血糖、尿蛋白、Scr、血尿素氮（Sur）、相对肾重（KW/BW）等指标以及肾脏组织结构的改变评估模型建立。采用ELISA法检测DN模型大鼠的血清ORP150、VEGF水平,并分析两者相关性,同时采用qRT-PCR法检测血清ORP150、VEGF mRNA水平。用具有中和活性的抗ORP150单抗对模型大鼠进行腹腔注射,ELISA法检测血清VEGF的变化,同时检测血糖、尿蛋白、Scr、Sur、KW/BW 等指标。3、收集DN患者肾活检组织,利用Western Blotting和免疫荧光法检测ORP150在肾小球中的表达和定位情况。4、构建体外细胞模型,利用Western Blotting检测ORP150及下游VEGF的表达情况,同时检测足细胞上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）相关标志蛋白的表达。利用ORP150-siRNA干扰ORP150的表达后,通过Western Blotting检测VEGF、EMT相关标志蛋白的表达。结果:1、单纯的2型糖尿病组和DN组患者血清ORP150和VEGF水平显著高于正常对照组,且DN组患者上述两种指标的血清水平增高最显著,差异均有统计学意义（P＜0.05）。大量蛋白尿组患者血清ORP150、VEGF水平显著高于微量蛋白尿组,差异有统计学意义（P＜0.05）。Pearson相关分析发现,DN组患者血清ORP150水平与VEGF水平呈正相关。2、与对照组相比,STZ诱导的DN组模型大鼠血清中ORP150、VEGF的mRNA和蛋白水平表达明显上升,且两者的表达呈正相关。与未干预DN组模型大鼠相比,抗ORP150单抗干预组DN模型大鼠,VEGF、Scr、Sur、KW/BW、24小时尿蛋白水平均显著下降,差异均有统计学意义（P＜0.05）。3、与对照组相比,DN患者中ORP150在肾小球足细胞中显著高表达,差异有统计学意义（P＜0.05）。4、体外实验证实,高糖环境可以刺激足细胞ORP150的表达,进而导致足细胞分泌VEGF增多,促进其发生EMT的改变。干扰足细胞中ORP150的表达后,VEGF表达下降,进而抑制EMT的进程。结论:DN患者中血清以及肾组织中ORP150表达增高,可能通过促进VEGF释放增多,导致足细胞发生EMT的改变,破坏肾小球滤过屏障,加重尿蛋白的产生,从而参与DN的进展。
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