随着社会经济的持续发展以及人类生活水平的不断提高,人们越来越多的关注健康问题。在这些健康问题中,糖尿病已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后严重威胁人类健康的第三大非传染性疾病,受到人们的高度重视。相对于糖尿病本身而言,糖尿病所引发的并发症(如动脉粥样硬化、中风、肾病、视网膜病和神经病等)对人体的伤害更甚,并且长期的高血糖还会导致胰岛素分泌的进一步受损以及外周组织的胰岛素耐受性。虽然现在临床上已经有众多的糖尿病治疗药物,但这些药物存在不同程度的局限性,如作用机制(依赖残存胰岛功能等)、不良副反应(低血糖、胃肠道反应、肝肾功能损害、过敏、加重心脏负担等)等,难以彻底治愈糖尿病,这就促使药物化学工作者寻求更加安全有效的降血糖的药物。2012年11月12日,一种新的降糖药物—达格列净(dapagliflozin)被欧洲药品管理局批准上市。该药是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。随后,一系列SGLT2抑制剂,例如卡格列净、艾帕列净相继问世。SGLT2主要分布在肾小球近曲小管的S1段,控制肾脏滤液中90%的葡萄糖的重吸收。SGLT2抑制剂主要是通过阻止葡萄糖的重吸收,达到降血糖的目的。同时,它还具有减轻体重,改善心血管疾病等优点。因此,以肾脏为靶器官的糖尿病治疗药物SGLT2抑制剂自上市以来备受糖尿病患者青睐。脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin)是一种强效的α-糖苷酶抑制剂。本文以已经上市的SGLT2抑制剂和脱氧野尻霉素为参考,将SGLT2抑制剂中的含氧糖环替换成脱氧野尻霉素的氮杂环,设计并合成了一系列N-芳基-1-脱氧野尻霉素衍生物,期望这些化合物能被发展成为糖尿病的治疗药物。本论文主要包括以下几方面内容:1.简要介绍了糖尿病的研究进展及治疗现状,SGLT2抑制剂的发展以及达格列净、卡格列净、艾帕列净的合成方法,引出本课题的研究内容。2.以2-氯-4-硝基苯甲酸,2-氯-5-硝基苯甲酸,2-甲基-5-硝基苯甲酸为原料,经过羧基转化为酰氯、傅-克酰基化、羰基还原亚甲基及硝基还原羰基等反应合成了一系列重要的中间体芳胺类化合物。同时,以单丙酮葡萄糖为原料,经选择性氧化、水解反应得到5-氧代-D-葡萄糖。然后通过中间体芳胺类化合物与5-氧代-D-葡萄糖之间的双还原胺化反应得到含有N-芳基-1-脱氧野尻霉素的混合物。为进行N-芳基-1-脱氧野尻霉素的纯化,将含N-芳基-1-脱氧野尻霉素的粗品与乙酸酐反应经柱色谱分离可得纯度较高的四乙酰基-N-芳基-1-脱氧野尻霉素。将四乙酰基-N-芳基-1-脱氧野尻霉素水解后制得高纯度的N-芳基-1-脱氧野尻霉素。目标化合物的结构经1HNMR、13CNMR、HRMS和IR进行了分析与确认,并测定其熔点。3.对目标化合物进行了初步地活性检测。(1)将目标化合物以口服方式给SD大鼠后,测定其血糖、尿量和尿糖,结果表明受试化合物均有降血糖作用,增加尿量和促尿糖排出作用。在这些化合物中,化合物J的降血糖作用效果最为显著,化合物H和L次之;(2)分别测试目标化合物在体外对hSGLT1和hSGLT2的抑制活性,探索其对hSGLT1和hSGLT2的选择性,结果表明受试化合物没有明显的选择性;(3)采用pNPG法对目标化合物进行α-糖苷酶活性抑制实验,数据表明化合物B对α-糖苷酶的抑制活性较好;(4)鉴于糖尿病与肿瘤的一系列的相关性,同时对目标化合物进行初步的抗肿瘤活性实验。主要采用MTT法测试了新化合物对A431(人表皮癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、SW480(人结肠癌细胞)以及NCI-H1975(人肺癌细胞)4种不同肿瘤细胞生长的抑制活性。实验结果表明,化合物G和H对肿瘤细胞有良好的抑制效果。综上所述,受试化合物均有一定的降血糖作用,部分化合物对肿瘤细胞的增殖有较好的抑制效果。