肠道菌群对宿主行为表型调节的分子机制研究

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研究背景:肠道菌群对宿主发育及生理功能具有广泛的影响;既往研究指出,肠道菌群能够调节宿主免疫系统及骨骼系统功能,同时进一步研究指出,肠道菌群能够增加啮齿类动物宿主活动能力、减少抑郁样行为,参与调节宿主行为表型;本团队早期研究也证实了这一现象,并提示肠道菌群对行为表型的调节可能参与了精神类疾病的发病过程。但是目前肠道菌群调节宿主发育及行为表型的机制尚不清楚。前额叶及下丘脑在行为调解过程中具有重要作用,这两个脑区的功能紊乱与诸多精神类疾病密切相关,例如抑郁障碍及精神分裂症等。但是目前关于肠道菌群对前额叶及下丘脑调节的分子机制尚不明确。研究目的:1、分析肠道菌群对宿主前额叶轴突导向通路的影响及机制;2、分析肠道菌群早期定植对宿主下丘脑分子网络的影响;3、分析抑郁障碍患者肠道菌群定植对小鼠下丘脑分子网络的影响。研究方法:以无菌鼠为研究模型进行肠道菌群干预,通过行为学检测分析肠道菌群对行为表型的影响;应用Realtime-PCR及western blot分析肠道菌群调节脑功能的分子机制;应用原代皮层神经元为干预模型,分析Sema3A对NR1D1表达的调解机制;并应用Illumina测序技术对下丘脑分子网络进行检测分析,以揭示肠道菌群调节宿主行为表型的潜在分子机制。研究结果:1、肠道菌群早期定植影响宿主轴突导向通路基因表达;后期重定值并不能逆转这一现象;2、肠道菌群早期定植能够调节宿主前额叶Sema3A/NRP1通路;Sema3A通过RhoA/ROCK通路抑制原代皮层神经元NR1D1表达;3、肠道菌群早期定植能够促进下丘脑H2-Q1、H2-Ab1、H2-DMb2、COL11A2、Dynlt1b、Dynlt1f及Glo1的表达;重定植能够逆转H2-Q1、COL11A2的表达;4、正常小鼠肠道菌群和抑郁患者肠道菌群定植都能够促进下丘脑ECM-receptor interaction和Focal adhesion pathways通路基因表达;5、抑郁障碍患者肠道菌群定植能够抑制宿主下丘脑氧化磷酸化功能基因表达。结论:1、Sema3A介导NR1D1表达是肠道菌群对前额叶轴突导向功能调节的潜在机制;2、肠道菌群早期定植能够影响宿主免疫、蛋白转运及乳酰谷胱甘肽裂解酶活性功能;3、细胞外基质功能调节是肠-脑轴调节的重要环节;4、抑制宿主下丘脑氧化磷酸化功能是肠道菌群调节宿主行为表型的潜在机制。
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