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在有机合成反应中,Michael加成反应是形成碳-碳化学键的重要方法之一,近年来,有机小分子催化不对称Michael加成反应得到了极大的发展。然而,作为给体,研究得比较多的是可以α-烯醇化的羰基化合物、硝基烷烃及一些金属有机化合物。
最近我们发现α,α-二氰基烯烃不仅可以作为Michael受体,同时由于两个氰基的强拉电子作用,γ-位的碳氢具有很强的酸性,也可以作为一个vinylogous给体,并且首次实现了手性叔胺催化下与硝基烯烃的不对称vinylogous Michael加成反应。但在进一步的研究中发现,手性叔胺完全不能催化α,α-二氰基烯烃与α,β-不饱和醛的不对称vinylogous Michael加成反应。因此通过改变活化方式,用手性仲胺与α,β-不饱和醛形成亚胺活化受体,采用手性的α,α-二芳基脯胺醇盐作为有机催化剂,获得了高对映选择性的vinylogous Micahel加成的产物(up to98%ee),底物适用范围也相当大,并且该vinylogous Micahel加成通过简单的反应,可以转化成为多官能团多手性中心的化合物。
进一步研究发现手性伯胺可以活化α,β-不饱和酮,与α,α-二氰基烯烃发生vinylogous Michael加成反应。通过对催化剂的筛选,发现奎宁衍生物9-氨基奎宁具有很好的催化效果,获得了高对映选择性的vinylogous Michael加成产物(upto>99%ee)。并且α,α-二氰基烯烃可进一步作为Michael受体,通过伯胺催化的烯胺历程发生分子内Michael-retro Michael的串联反应,获得光学纯的2-烯环己酮的衍生物(>99%ee)。对于其他加成产物,可以通过位阻小的苄胺作为催化剂,同样可以获得分子内Michael-retro Michael加成产物,对映选择性保持不变。手性伯胺9-氨基奎宁同样可以有效的催化α,β-不饱和酮与4-羟基香豆素及其类似物发生反应,合成了一系列重要的光学纯的香豆素类抗凝血药物,对映选择性高达99%,并且常用的抗凝血药(S)-华法林对映选择性也高达96%,这是迄今为止文献报道最好的结果。