胰腺癌是一种恶性程度极强的致死性疾病,以肿瘤内持续的低氧为特点。尽管低氧诱导因子(hif)-1α和2α在肿瘤细胞适应低氧微环境中均起到了关键的作用,但两者的作用却大相径庭。不同于已被广泛研究的hif-1α,hif-2α在肿瘤中,尤其是胰腺癌中,的作用却鲜为人知。鉴于野生型hif-2α在自然条件极易被迅速降解,会在很大程度上限制我们研究工作的开展,因此我们利用hif-2α点突变质粒(A530T,可延长肿瘤半衰期)来帮助研究其在肿瘤中的真实功能。利用数个胰腺癌细胞系、小鼠模型和人类组织的研究,我们对hif-2α在胰腺癌进展中的总体功能取得了一定了解。利用功能分析手段,我们发现hif-2α会帮助肿瘤细胞的上皮-间质转化(EMT)、促进增殖和侵袭、增加细胞干性和血管新生。另外,我们还揭示了 hif-2α和β-catenin的相互作用关系,hif-2α/β-catenin复合体的形成可以提高β-catenin的转录活性,同时增加hif-2α的蛋白稳定性。体内实验则提示hif-2α,而不是hif-1α,与上皮细胞钙粘蛋白、波形蛋白、Ki-67和CD31的表达有着重要的相关性。在人类组织的研究中,hif-2α也显示出了和淋巴结转移、病理分期、间质丰度、血管生成与患者预后的密切关系。相应的,高表达hif-2α是胰腺癌患者不良预后的一个独立危险因素。通过系统的研究,我们揭示了 hif-2α在胰腺癌中的作用,为这种高度恶性的疾病提供了崭新的靶点。