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CYP1A2是人体肝脏细胞色素P450酶中的一个重要成员，可以高效地代谢药物分子非那西汀(Phenacetin)。一项实验研究表明，位于蛋白表面且远离蛋白活性中心的氨基酸突变F186L使得CYP1A2对非那西汀的脱氧乙基活性显著降低。本篇文章运用整体采样对接和分子动力学模拟的方法从蛋白结构-功能关系角度阐释了F186L突变抑制酶活性的长程作用机制：F186L突变使得该位点残基与蛋白其余残基的相互作用能降低，造成该位点所在区域蛋白活动性增强，残基Y189与D320形成氢键。在该氢键作用及D320与T223间的氢键作用下，CYP1A2的D-E环和部分D、E螺旋与T223所在的F螺旋发生相向运动，并使得F螺旋上的F226残基跟着发生滑动。由于F226与底物分子Phenacetin之间的π-π相互作用，F226的滑动带动底物分子Phenacetin发生旋转，从“平躺式”变为“直立式”。底物的旋转一方面带动B’螺旋/B’-C环向蛋白“内部”运动，另一方面使得蛋白活性中心的残基构象发生重排。其中F260和F319发生大约90度的扭转导致G螺旋向蛋白“内部”发生轻微移动；部分通道门控残基发生扭转导致S通道和2f通道间歇性开合，2c通道相对开放，2e通道相对闭合。通道的开合变化使得蛋白活性中心滞留大量水分子且产物不能从活性中心顺利排出，最终导致突变后的CYP1A2对Phenacetin的催化活性降低。本研究观测到CYP1A2主要通道的间歇性开合变化并首次阐明了 CYP1A2主要通道的开合变化机制，及突变位点和活性中心的长程作用机制，为CYP1A2酶及其它细胞色素P450酶的理性设计、基于结构的药物设计奠定了理论基础。