存在于药物中，但其化学结构与药物不一样的任何一种成分，称为杂质，其中与药物结构类似或具渊源的杂质又称为有关物质[1]。它们的存在严重影响了人们用药安全和身体健康，甚至会引发影响长远的药害事件。因此，系统研究药物中存在的杂质尤其是有关物质，并严格控制其含量，逐渐在新药研发、药品再评价工作中得到越来越广泛地重视，但同时由于药物中其存在量通常为微量甚至痕量，且其结构、来源、变化趋势均具有不确定性，这给研究者的工作带来了较大的挑战。近年来，随着色谱、光谱技术的迅速发展，越来越多的联用技术被运用于药物质量控制中，这也为药物中有关物质的结构鉴定、降解途径、含量测定等方面的研究提供了一种有效的分析手段。本课题基于现代分析技术及杂质研究的新理念，围绕药品中的有关物质，从检测到的单一有关物质、多个有关物质、全部有关物质三个角度，以硫酸阿米卡星注射液、盐酸美金刚片、硝苯地平缓释片为研究对象，对其有关物质进行研究，以体现有关物质在新药研发、市场流通中的主流药品、流通多年的“老药”三个层面中对药品质量控制的重要意义。本课题首先建立了检测盐酸美金刚片中有关物质的分析方法，探究了其有关物质产生或增长的影响因素，以揭示新药研发中有关物质研究的系统性；其次，以硝苯地平缓释片为例，按杂质谱的理念，初步建立国产仿制药与原研药品质量一致性的评价流程，可促进仿制药质量的自我提升、仿制厂家的优胜劣汰，推进医药市场的良性竞争；最后，增加硫酸阿米卡星注射液中有关物质的检测项，提升药品质量标准，使流通多年药品满足现代用药要求。第一部分盐酸美金刚片的有关物质研究首先，采用气相色谱法(GC-FID)对无紫外吸收的3类新药盐酸美金刚片中的4种有关物质进行分析方法的建立和优化。以Agilent19091Z-213HP-1(30m×0.32mm，0.25μ m)为色谱柱，经过程序升温，将美金刚主药峰与4种有关物质A、B、D、E成功分离，使其达到检测要求。对气相方法进行方法学考察，结果表明：有关物质A、B、D、E在0.1%-2.0%范围内呈现良好线性关系，其灵敏度、精密度、稳定性、重复性及准确度均达到相关要求，能作为盐酸美金刚片中有机杂质的质控方法，检测有关物质的含量。其次，本文采用超高效液相色谱仪与四极杆飞行时间串联质谱仪联用技术(UHPLC-Q-TOF/MS)考察了美金刚与辅料产生美拉德反应产物的影响因素，建立了高效液相色谱-蒸发光散射检测法(HPLC-ELSD)检测其主要产物的方法。以0.05%三氟乙酸-乙腈为流动相，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，进样量为25l；柱温30℃。蒸发光散射检测器漂移管温度40℃，压力3.5bar，gain值为7检测。经方法学验证，各指标均在可接受标准内，方法呈现良好的线性、准确度、精密度、灵敏度等，可用于美金刚-辅料美拉德主要产物的检测。两种方法互相补充，从不同的角度，共同监控盐酸美金刚片中的有关物质，可系统全面地保障盐酸美金刚片的安全、有效，质量可控。第二部分硝苯地平缓释片杂质谱的质量一致性评价利用杂质谱的理念，将所有杂质作为考察对象，建立了仿制药与原研药相似度考察的评价流程。以6个国产、1个原研产硝苯地平缓释片为研究对象，采用中药指纹图谱中常用于评价样品相似度的经典化学计量学方法，(如：相关系数法、夹角余弦法、主成分分析法、系统聚类分层法)经过评价方法的选择、样品检测与数据采集、批次内相似度评价、仿制药的相似度评价、加权后的仿制药相似度评价等程序考察仿制药仿制水平，结果显示采用峰面积为计算矢量的化学计量学方法，适用于杂质谱的相似度计算；PCA、系统聚类分层能形象地显示3个厂家仿制较好；加权后的相似度结果显示只有1个厂家仿制较好，进一步筛选出仿制厂家的仿制水平。第三部分柱前衍生化-HPLC法检测硫酸阿米卡星注射液中卡那霉素的含量流通在市场多年的经典药品，也应关注其安全性，不断提升其质量标准，可以从控制其有关物质入手。本部分实验，在原有的质量标准基础上，优化了有关物质卡那霉素的检测方法，扩大了检测样品的稳定性范围，确保了检测的准确性。本课题的开展和研究成果，从单个有关物质的检测(硫酸阿米卡星注射液)、多个有关物质的研究(盐酸美金刚片)到检测到的全部有关物质的评价(硝苯地平缓释片)，3个层面层层深入，逐步递进，可为药品的新药研发、质量评价及质量提升提供参考方法和模式；同时从新药研发、市场主流药品到流通多年药品中有关物质的检测，近乎涵盖药品的整个使用“寿命”，可为药品研发与再评价提供方法和奠定基础，以保证药品的安全、有效、质量可控。