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研究背景：肺癌是脑转移(BM)发生率最高的恶性肿瘤,约40-50%非小细胞肺癌(NSCLC)患者会出现脑转移。出现脑转移与预后不良相关。除少部分患者可行手术外,目前的标准疗法为全脑放疗(WBRT)联合激素治疗,治疗后中位生存期为3-6月。传统的化疗方案疗效也并不理想。小分子EGFR-TKI Gefitinib细胞透过性好,临床应用于脑转移治疗观察到一定疗效。250mg/d标准剂量无效的患者加大剂量(500-1000mg/d)仍可获益,但此时测得脑脊液药物浓度很低。这是否意味着Gefitinib可透过血脑屏障,并在脑实质浓聚(而非脑脊液),且与血药浓度有较好相关性?都需要进一步探讨。研究目的：本研究将探讨Gefitinib与血脑屏障(BBB)上转运子间的相互作用,说明Gefitinib穿透血脑屏障(BBB)的部分机制,明确Gefitinib在血浆、脑实质和CSF药代动力学特点,评价Gefitinib对正常脑组织BBB和脑转移灶的穿透能力,并分析局部组织药物浓度与疗效的相关性。材料和方法：研究采用MDCK-MDR1单细胞层检测Gefitinib与BBB上最常见的转运子P-gp的相互作用及其对药物跨细胞转运的影响。分别予以健康裸小鼠50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg Gefitinib单剂量口服,绘制不同剂量组Gefitinib血浆、脑实质和CSF浓度-时间曲线,计算药代动力学参数。建立人肺腺癌细胞PC-9脑转移裸小鼠模型,以50mg/kg和200mg/kg单次口服给药后检测荷瘤状态对Gefitinib血浆、脑实质和CSF分布的影响,行脑组织病理切片IHC染色,检测脑转移灶pEGFR (Tyr1068)信号的改变,分析脑组织药物浓度与疗效的相关性。结果：在MDCK-MDR1单细胞层双向运输实验中,lOuM Gefitinib Papp (A→B)显著高于luM (3.48±0.22vs2.05±0.14×10-6cm/s, P<0.01),相应RE为4.12和4.05。P-gp转运子抑制剂CsA使Gefitinib Papp (A→B)增加、Papp (B→A)下降,RE分别下降为1和1.35。Gefitinib在健康裸小鼠血浆、脑组织和CSF的浓度随剂量增加,Cplasma、C brain和CCSF之间两两线性相关(P均<0.01),所有剂量Kp,uu均小于1。50mg/kg、100mg/kg和200mg/kg剂量下小鼠AUCbrain/AUCplasma分别为1.26,1.32和0.86。人肺腺癌细胞PC-9在裸小鼠模型上表现为播散性小灶性脑转移。与50mg/kg相比,口服200mg/kg Gefitinib的小鼠Cmax,brain和AUCbrain显著增加(P均<0.01)。与阴性对照相比,Gefitinib对小鼠脑转移灶pEGFR信号的抑制率为32-87%,200mg/kg疗效好于50mg/kgo结论：Gefitinib可穿透正常BBB,但一定程度受到P-gP外排的限制。Gefitinb在PC-9脑转移模型小鼠脑组织浓度较高,显著阻断EGFR信号通路,与剂量相关。本研究首次提出了Gefitinib治疗脑转移过程中脑组织浓度-疗效的关系,为临床使用Gefitinib治疗NSCLC脑转移提供了依据。