弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）是衍生于生发中心（Germinal center,GC）的高度侵袭性淋巴瘤,在组织形态学、分子生物学、遗传学、临床表现、疗效和预后上都具有高度异质性。CD20单抗联合传统化疗方案（CHOP）是DLBCL的标准疗法,尽管部分患者接受治疗后可以治愈,但仍有约40%的患者因为疾病复发或原发耐药而死亡。对于复发难治性DLBCL,临床上尚缺乏有效治疗手段。因此,根据DLBCL的发病机制,寻找新的治疗方案成为亟待解决的问题。研究表明,DLBCL的发生发展与B细胞淋巴瘤因子6（B cell lymphoma 6,BCL6）蛋白异常表达密切相关。BCL6是调控GC发育至关重要的转录抑制因子,BCL6在GC中的持续性高表达是驱动DLBCL发生的直接原因。对BCL6蛋白结构和功能研究发现,BCL6是一个有潜力的药物靶点,靶向BCL6是治疗DLBCL的有效策略。但截至目前,尚无在体内外均具有活性的高效BCL6抑制剂,该领域的临床研究也处于空白状态。为了筛选和鉴定靶向BCL6,并在体内外发挥功能的小分子抑制剂,我们构建了靶向BCL6-BTB转录活性的荧光素酶报告系统和阻断BCL6-SMRT相互作用的HTRF高通量筛选模型,对五百多个小分子化合物进行筛选,鉴定得到两个结构完全不同的新型小分子化合物WK500B和WK692。在分子水平,WK500B和WK692能直接结合到BCL6的BTB结构域,阻断BCL6与SMRT的结合。细胞水平上,WK500B与WK692激活BCL6下游基因的表达,抑制DLBCL细胞增殖并诱导细胞凋亡。在动物体内,WK500B与WK692显著抑制小鼠GC形成和DLBCL肿瘤生长,并且没有显示出毒副作用。机制研究初步表明WK500B与WK692通过干扰BCL6招募SMRT,破坏转录复合体的形成,进而抑制BCL6的转录活性。WK500B与WK692在各个评价体系中相较阳性化合物FX1都表现出更好的效果,更重要的是,WK500B具有良好的代谢稳定性和药代动力学特性,而WK692在纳摩尔的浓度下就能阻断BCL6与SMRT的结合,并且具有更好的细胞选择性。综上所述,WK500B与WK692是在体内体外均具有活性的新型高效BCL6抑制剂,有望成为治疗DLBCL的候选化合物。