【摘 要】
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第一部分目的:探究Akkermansiamuciniphila对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性肠炎小鼠模型肠黏膜屏障功能的保护作用方法:选取6-8周龄的雄性C57BL/6小鼠,分为伪无菌小鼠和SPF小鼠两大组,每组分为空白对照组、DSS组、Akk菌组、Akk菌+DSS组4小组。伪无菌小鼠组通过饮用1周四联抗生素构建肠道无菌环境,之后Akk菌组和DSS菌+Akk组予Akk菌液灌胃,定植3周后,DS
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第一部分目的:探究Akkermansiamuciniphila对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性肠炎小鼠模型肠黏膜屏障功能的保护作用方法:选取6-8周龄的雄性C57BL/6小鼠,分为伪无菌小鼠和SPF小鼠两大组,每组分为空白对照组、DSS组、Akk菌组、Akk菌+DSS组4小组。伪无菌小鼠组通过饮用1周四联抗生素构建肠道无菌环境,之后Akk菌组和DSS菌+Akk组予Akk菌液灌胃,定植3周后,DSS组和Akk菌+DSS组通过饮用DSS建立急性肠炎模型;SPF小鼠组适应性喂养一周后即可开始构建DSS急性肠炎模型,同时予生理盐水或Akk菌液灌胃。通过疾病活动指数（DAI）评估小鼠一般情况;通过结肠长度、结肠组织炎症因子表达水平以及结肠病理炎症评分评估小鼠炎症情况;通过通透性实验评估肠黏膜通透性;Western blot评估ZO-1、E-cadherin、Occludin和Claudin-1等蛋白的表达水平。结果:相比于伪无菌小鼠DSS组,伪无菌小鼠Akk菌+DSS组的DAI评分显著降低（P=0.0195）,结肠组织TNF-α表达水平显著下降（P=0.0286）;结肠长度、病理炎症评分、组织IL-6和IL-1 β表达水平、屏障相关蛋白（ZO-1、E-cadherin、Occludin和Claudin-1）表达水平、黏膜通透性等指标均有所改善,但无统计学意义。SPF小鼠的Akk菌+DSS组的DAI评分、结肠长度、组织病理评分与DSS组均无显著差异。结论:Akkermansiamuciniphila可通过上调 Occludin、ZO-1、claudin-1、E-cadherin蛋白在结肠组织中的表达水平,降低结肠黏膜通透性;同时可降低肠黏膜上皮和隐窝的破坏,从而缓解DSS诱导伪无菌小鼠的急性肠炎。第二部分目的:探讨Akkermansia mucniniphila对TNF-α作用下的小鼠结肠黏膜屏障功能的保护作用方法:构建小鼠结肠类器官模型,分为空白对照组、Akk菌组、TNF-α组、Akk菌+TNF-α组。其中,Akk菌组和Akk菌+TNF-α组加入1 × 105CFUs/mlAkk菌液共培养24h;TNF-α组和Akk菌+TNF-α组加入120ng/ml TNF-α刺激24h构建炎性模型。通过FITC-dextran向肠腔内扩散情况比较各组之间的肠黏膜通透性。结果:TNF-α组的结肠类器官腔内荧光强度高于其他三组,但均无统计学意义（均为 P=0.1000）。结论:Akkermansiamuciniphila共培养一定程度上可改善TNF-α刺激所致的小鼠结肠类器官通透性的改变。第三部分目的:探究UC患者疾病活动度与肠黏膜Akkermansia水平的关系。方法:纳入2018年1月1日至2019年6月30日就诊于北京协和医院的UC患者,根据内镜下的Mayo评分（1-4分）,将患者分为缓解组（0分）和活动组（1～3分）,收集患者的肠黏膜组织进行菌群分析（16S rDNA测序）,比较缓解组和活动组UC患者的肠黏膜Akkermansia菌属的水平差异。结果:UC患者缓解组结肠黏膜Akkermansia菌属水平显著高于活动组（P=0.048）。结论:相比于疾病活动的UC患者,内镜下缓解的UC患者结肠黏膜Akkermansia（菌属）水平升高。
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