目的：　　通过对相关代谢酶、转运体和受体基因多态性对精神分裂症患者口服奥氮平后的药动学及药效学影响的研究，系统探讨其在奥氮平代谢和疗效个体差异中的作用，以期为临床奥氮平的合理使用提供依据。　　方法：　　（1）研究对象　　入组患者均为首次发病，符合ICD-10精神分裂症诊断标准性别不限；治疗前未使用过任何抗精神病药物；治疗前阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≥60分。排除其他精神障碍和严重躯体疾病如肝肾等疾病患者。收集记录患者的年龄、身高、体重、性别和生化检查结果等信息。　　（2）精神分裂症患者血浆中奥氮平药物浓度测定　　精神分裂症患者血浆中奥氮平浓度用超高效液相串联质谱（UPLC-MS/MS）法测定。　　（3）精神分裂症患者服用奥氮平后的临床药效学评价　　疗效评估采用PANSS减分率：≥50％为有效，<50%为无效。PANSS减分率=[(治疗前评分-治疗后评分)/(治疗前评分-基线30分)×100%]。　　（4）基因型测定　　用试剂盒提取EDTA抗凝的全血中的DNA，用直接测序法测定相关代谢酶CYP1A2(rs2470890)、CYP1A2*1F、CYP2C8*1C、FMO1(rs7877)、FMO1*6、FMO3(E308G)和UGT1A4*3、转运体ABCB1(G1199A)、ABCB1(C3435T)、ABCB1(C1236T)和ABCB1(C2677T)及受体5-HT1A(-1019C/G)和5HTR2A(-1438A/G)的基因型。　　（5）相关基因多态性对奥氮平药动学及药效学影响　　精神分裂症患者服用奥氮平后三组基因型的药动学及药效学的比较采用单因素方差分析（ANOVA），三组基因型中的两两比较采用LSD（leastsignificancedifference）事后检验，P<0.05认为有统计学差异。两组基因型之间的药动学及药效学的比较用独立t检验。　　结果：　　（1）研究对象　　共收集于2014年11月-2015年8月在郑州大学第一附属医院住院治疗的精神分裂症患者104人。其中男性63人，女性41人，年龄25±10y,身高168±8cm，体重61±13kg。　　（2）精神分裂症患者奥氮平浓度测定的方法学：　　奥氮平在精神分裂症患者血浆中的线性范围为0.426～270.240ng/mL（R2）方法学回收率在98.1%～106.7%，日内、日间精密度均小于15%。精神分裂症患者血浆中奥氮平的血药浓度76.33±41.86ng/ml，范围在11.03～172.84ng/ml。　　（3）精神分裂症患者服用奥氮平后的临床药效学评价　　104例精神分裂症患者的PANSS评分量表治疗前为80.25±7.01，第一周末为67.54±7.81，第二周末为57.64±4.88，第四周末为47.75±4.22，第六周末为42.18±2.92。第一周末与治疗前相比，PANSS总分有显著性减小（P<0.05）；第二周末与第一周末相比，PANSS总分有显著性减小（P<0.05）；第四周末与第二周末相比，PANSS总分有显著性减小（P<0.05）；第六周末与第四周末相比，PANSS总分也有显著性减小（P<0.05）。　　（4）基因型分布　　104例精神分裂症患者的基因检测结果如下：对于CYP1A2(rs2470890)，CC和CT基因型频率分别为80.00%（n=80）和CT型20.00%（n=20）；对于CYP1A2*1F，CC、CA和AA基因型的频率分别为13.13%例（n=13）、58.59%（n=58）和27.27%（n=27）；对于CYP2C8*1C，GG、GT、TT型的频率分别为86.14%（n=87）、10.89%（n=11）、2.97%（n=3）；对于FMO1(rs7877)，CC、CT、TT基因型的频率分别为53.54%（n=53）、41.41%（n=41）、5.05%（n=5）；对于FMO1*6，CC、CA、AA基因型的频率分别为47.31%（n=44）、9.78%（n=37）、12.91%（n=12）；对于FMO3(E308G)，GG、GA、AA基因型的频率分别为0.98%（n=1）、38.24%（n=39）、60.78%（n=62）；对于UGT1A4*3，GT、TT基因型的频率分别为97.06%（n=99）、2.94%（n=3）；对于ABCB1(G1199A)，基因型均为GG型，没有发现突变；对于ABCB1(C3435T)，CC、CT、TT基因型的频率分别为16.50%（n=17）、55.35%（n=57）、28.15%（n=29）；对于ABCB1(C1236T)，CC、CT、TT基因型的频率分别为31.00%（n=31）、54.00%（n=54）、15.00%（n=15）；对于ABCB1(G2677T)，GG、GT、TT基因型的频率分别为15.46%（n=15）、76.29%（n=74）、8.25%（n=8）；对于5-HT1A(-1019C/G)，CG、GG基因型的频率分别为70.59%（n=72）、29.41%（n=30）；对于5-HTR2A(-1438A/G)，AA、GA、AA基因型的频率分别为5.32%（n=5）、89.36%（n=84）、5.32%（n=5）。　　（5）相关基因多态性对奥氮平药动学及药效学影响　　患者的吸烟与否及CYP1A2基因多态性与奥氮平血药浓度有关。其中吸烟与否与奥氮平血药浓度的相关系数r=0.331(P<0.05)。CYP1A2基因与奥氮平血药浓度的相关系数r=0.237(P<0.05)，CC型和CT型血药浓度有显著性差异（P<0.05）。其他基因型对血药浓度无显著性影响。　　ABCB1(C3435T)和FMO1*6基因多态性与奥氮平的疗效显著相关：其中ABCB1(C3435T)的等位基因C和T有显著性差异，OR值为0.331（95%CI为0.187～0.587，P<0.05），FMO1*6基因的CC型和CA型有显著性差异，OR值为3.431（95%CI为1.149～10.245，P<0.05）。　　结论：　　1.本实验建立起了UPLC-MS/MS法同时测定人血浆中奥氮平、氯氮平、利培酮、9-羟基利培酮的浓度，具有灵敏度高，专属性好和快速测定的特点，可用于临床血药浓度的检测和药代动力学的研究。　　2.基因ABCB1(C3435T)和FMO1*6可能与奥氮平的疗效有关；ABCB1(C3435T)等位基因T型疗效优于C型，FMO1*6基因的CC型疗效优于CA型。　　3.患者吸烟与否、CYP1A2基因多态性与奥氮平血药浓度有关；CC型血药浓度明显高于CT型。