传统意义上通过结构中碱性侧链来直接破坏共激活因子结合域的雌激素受体靶向的治疗模式,是选择性雌激素受体调节剂(SREMs)作用机制的一个典型特征,例如:他莫昔芬、雷诺昔芬以及阿考比芬等SERMs类药物。但是,长期服用现有的经典的SERMs药物常会产生耐药性、子宫内膜癌、潮热、骨质疏松等不良反应。因此,设计合成“理想”的新型雌激素受体配体化合物在癌症治疗上具有深远的意义。此外,研究发现女性乳腺癌患者死亡的主要原因之一就是肿瘤的转移,炎症反应的发生不仅能够影响肿瘤所处的微环境,还能加剧肿瘤组织的浸润转移以及恶性增殖能力,因此炎症反应的控制对于肿瘤治疗至关重要。为了合成对乳腺癌治疗更有效,全拮抗的配体,我们的主要工作如下:1)首先,在课题组前期合成的硒吩类ER配体基础之上,我们引入了碱性侧链到硒吩骨架中形成新的系列衍生物,同时进一步测试了它们作为雌激素受体的亚型选择性拮抗剂的生物活性。有趣的是,系列I中在2位酚羟基上引入碱性侧链的大部分化合物对ERα有较好的相对结合力。与之相反,系列II中在3位酚羟基上引入碱性侧链的大部分化合物对于ERβ有良好的选择性。其中三芳基取代的配体16c对雌激素受体ERα和ERβ均有好的结合力,分别是13.8和3.4。此外,16c对于ERα有很好的转录活性(IC50 = 13 nM),这使得16c成为所有系列中对ERα最有效的拮抗剂,拮抗效力是没有接碱性侧链的硒吩化合物的66倍,具有进一步的研究价值。同时,部分化合物9a,12b,12h,和16a-c在抗乳腺癌MCF-7细胞增殖实验中的IC50值优于40HT。分子模拟实验表明碱性侧链的引入通过直接作用螺旋12对抗肿瘤细胞增殖有明显的影响。2)其次,为了探讨以硒吩或者噻吩为母核的酰腙类兼具抗肿瘤抗炎双功能配体的重要性,我们设计并合成了 18个以硒吩或者噻吩为母核结构的双功能ER配体,并对其进行抗肿瘤细胞增殖实验和抗炎实验测试。随后我们也将继续对这些化合物进行相对结合力实验和转录实验的测试,进一步验证我们的化合物是ER配体。这方面工作,有待进一步的拓展和深入,希望为新型雌激素受体调节剂的研究提供全新的研究思路。