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目的:阿霉素(DOX)是治疗血液系统肿瘤和实体肿瘤最常用的蒽环类抗肿瘤药物之一,然而其严重的心脏毒性限制了临床应用。目前研究认为氧化应激、钙超载、细胞凋亡和线粒体损伤是DOX心脏毒性的主要机制。许多研究证实心肌梗死、高血压、心力衰竭等疾病的发生与激肽释放酶功能失调有关。因此,本实验旨在研究缓激肽B2受体拮抗剂HOE-140对DOX致大鼠急性心脏损伤的作用及其机制。方法:选用健康雄性SD大鼠40只,体重250g-350g。将大鼠随机分为4组,分别是:空白对照组(Con),DOX组,DOX+HOE-140低剂量组和DOX+HOE-140高剂量组。各组均采用腹腔注射给药。DOX的用量为20mg/kg,在首次给予HOE-140前30min给药。HOE-140的剂量分别为120μg/kg和180μg/kg,每日1次,连续3天。空白对照组和DOX组均给予等容积的生理盐水。每日观察动物的一般状况,于第3天将动物麻醉测定心电图和心功能。之后剖开腹腔,腹主动脉取血并离心,测定血清中心肌酶(CK、LDH和CK-MB)活性。取出心脏并称重,用体重标准化计算心脏系数。取部分心脏组织用于组织病理学检查和电镜检查,部分心脏匀浆用酶法测定心肌组织中MDA和SOD的含量,用q PCR技术检测心肌组织BAX、IL-1β的m RNA表达,用Western Blot技术检测BAX、BCL-2和TNF-α的蛋白表达。结果:1.动物的一般状况对照组大鼠摄食量、体重及一般活动未见异常。和对照组相比,DOX组动物摄食量明显下降,出现竖毛、肢体冷凉、平衡失调,体重明显减轻(P<0.05),心脏指数未见明显统计学差异。HOE-140各剂量组动物的一般状况均优于DOX组,高剂量组体重明显增加(P<0.05)。2.血清生化结果和对照组相比,DOX组血清中CK、CK-MB、LDH均升高(P<0.05或0.01);和DOX组相比,HOE-140低剂量组可明显降低CK(P均<0.05);HOE-140高剂量组可明显缓解DOX引起的CK、CK-MB的升高(P<0.05),LDH未见统计学差异。3.心电图结果与对照组相比,DOX组QRS期和QT间期均延长(P<0.05或0.01),R-R间期也增加(P<0.05);与DOX组相比,HOE-140低剂量组未见明显变化,而高剂量组QT间期明显缩短(P<0.05)。4.超声心动结果与对照组相比,DOX组大鼠心率、每搏输出量及心输出量均降低(P<0.01或0.05);与阿霉素组相比,HOE-140高剂量组心输出量明显增加(P<0.05),其他指标未见统计学差异。5.心肌组织病理结果和电镜结果HE染色结果显示,对照组心肌细胞排列整齐;DOX组肌纤维断裂、间质水肿、淤血,伴大量炎细胞浸润;HOE-140各剂量组可不同程度缓解阿霉素所致的炎细胞浸润和淤血,大剂量较为明显。电镜结果显示,对照组肌节排列整齐,线粒体无水肿,细胞完整,细胞核无固缩。DOX组线粒体及肌纤维水肿,线粒体嵴膜融合,核固缩,肌节排列紊乱,肌丝断裂,溶解,消失。HOE-140各剂量组可不同程度缓解阿霉素所致的线粒体水肿和肌丝断裂,大剂量组较为明显。6.心脏组织中SOD和MDA检测和对照组相比,DOX组心肌组织的SOD含量降低,而MDA含量升高(P均<0.01)。和DOX组相比,HOE-140低剂量组可明显降低MDA水平(P<0.01),对SOD水平未见明显统计学差异;HOE-140高剂量组可升高心肌匀浆中的SOD水平,降低MDA水平(P<0.01)。7.q PCR结果和对照组相比,DOX组BAX和IL-1β的m RNA明显升高(P均<0.01);与DOX组比,HOE-140各剂量组BAX的m RNA水平明显降低(P<0.01);HOE-140高剂量组IL-1βm RNA水平明显降低(P<0.05)8.Western Blot结果和对照组相比,DOX组TNF-α蛋白含量明显增加(P<0.01),BAX/BCL-2比值也明显增加(P<0.01);HOE-140低剂量组和DOX组相比,TNF-α蛋白含量明显降低(P<0.05),BAX/BCL-2比值也明显降低(P<0.01);和DOX组相比,HOE-140高剂量组TNF-α蛋白含量明显降低(P<0.01),BAX/BCL-2比值也明显降低(P<0.01)。结论:1.DOX可造成大鼠急性心脏损伤,这种损伤和其可增加心脏氧化应激、炎症反应和细胞凋亡有关。2.HOE-140可减轻DOX所致大鼠急性心脏损伤,其机制与减轻氧化应激、炎症反应和细胞凋亡有关。