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背景和目的:Cornelia de Lange综合征（CdLS）是一种罕见的多系统障碍遗传病,主要表现为胚胎期和出生后发育障碍、上肢畸形、精神运动发育迟滞、智力残疾和行为异常。至今,已经在CdLS病例中鉴定出至少5种致病基因,包括NIPBL（Nipped-B-like）、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8,他们分别编码粘连复合物（cohesin）亚基或与该复合物相互作用的蛋白质。神经障碍是CdLS的重要表现,50%～60%CdLS病例由NIPBL突变引起,且NIPBL缺陷引起的CdLS病例通常具有更严重的神经失调,其机制还未知。在这里,我们将CaMKIIa-iCre与Nipblflox/flox小鼠杂交,建立锥体神经元特异Nipbl敲除模型,研究NIPBL对神经发育的影响和可能机制。研究方法:使用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）和定量逆转录聚合酶链式反应（quantitative reverse transcription polymerase chain reaction,qRT-PCR）技术检测乳小鼠和成熟小鼠嗅球、海马、下丘脑、大脑皮层和小脑的Nipbl表达。Nipbl Floxed(Nipblflox/flox 小鼠与CaMKIIa-iCre转基因小鼠杂交,建立锥体神经元特异 Nipbl 敲除模型(CaMKIIa-iCre+/-;Nipblflox/flox 简写为 NipblcKO),CaMKIIa-iCre-/-;Nipblflox/+（简写Nipbl+/+）作为对照组。记录乳鼠的体重增长和生存期。P8对乳鼠进行运动里程碑测量以评价神经发育。对异常的抽搐行为录像。通过苏木精-伊红染色法（hematoxylin and eosin,H&E stain）观察脑区的结构变化,TUNEL染色检查对应脑区的细胞凋亡,免疫组织化学方法检测突触后密度蛋白PSD95和胶质细胞GFAP表达。研究结果:1.Nipbl在乳小鼠嗅球明显表达,海马和下丘脑少量表达,而大脑皮层缺失。Nipbl在成年小鼠下丘脑少量表达,而海马、大脑皮层和小脑不表达。2.总体而言,NipblcKO乳鼠生长迟缓、神经行为发育迟缓、行为异常和早期致死。在纯CaMKIIa-iCre+/-;Nipblflox/flow窝中喂养的NipblcKO显示与在具有混合基因型的乳鼠窝中NipblcKO有相同的表型,排除了与对照小鼠竞争作为原因的效应。其中8/100 NipblcKO乳鼠早期基础反射正常,2周龄后逐渐发展行为异常,出现抽搐。31/100 NipblcKO乳鼠2周前运动发育障碍。52/100 NipblcKO出生后一周内死亡。3.NiblcKO乳鼠脑容量比对照组小,大脑皮层、海马和下丘脑大体结构存在。NipblcKO乳鼠皮层、下丘脑和海马TUNEL阳性细胞明显增加。NipblcKO乳鼠海马突触后密度蛋白PSD95明显下降,而PSD95在大脑皮层和下丘脑的差异无统计学意义。NipblcKO乳鼠下丘脑GFAP信号有显著升高。结论:1.锥体神经元NIPBL敲除引起小鼠生长迟缓、神经行为发育迟缓、行为异常和早期致死。2.神经细胞凋亡、海马的突触后密度蛋白降低和下丘脑胶质细胞增生可能与锥体神经元NIPBL特异敲除小鼠生长迟缓、神经行为发育迟缓和早期致死有关。