背景:ARID1A(AT-rich interactive domain-containing protein 1A),编码250KDa的蛋白BAF250a,是SWI/SNF复合体的组分之一。近年,通过大规模DNA测序发现,ARID1A在人体常见肿瘤如肝癌,子宫内膜癌,乳腺癌和胃癌等中存在高频突变,越来越多的证据表明ARID1A作为一个肿瘤抑制基因在肿瘤的发生发展中起到重要的作用,但具体作用和机制至今未明,本研究基于Arid1a基因剔除小鼠,揭示了Arid1a在肝癌发生发展过程中的作用并探讨其内在机制,为肝癌发病机制提供理论依据。方法:构建Arid1a肝脏特异性基因剔除小鼠,通过对其自发肿瘤及DEN诱导肿瘤演变观察,包括对1月龄,2月龄,4月龄,7月龄和10月龄及以上小鼠肝脏进行病理学检查以及免疫组化,免疫荧光及流式细胞术等技术检测,系统阐释Arid1a肝脏特异性基因剔除小鼠的病理进程。构建可诱导Arid1a基因剔除小鼠,观察Arid1a短期剔除后病理进程。构建Arid1a和Tp53双基因剔除小鼠,探究两个基因协同在肝癌发生发展中的作用。结果:肝细胞Arid1a基因剔除后,肝脏依次出现肝细胞凋亡和坏死,脂肪性肝炎及肝癌的发生等病理进程:1月龄小鼠肝脏出现以巨噬细胞为主的炎症细胞的浸润,细胞因子IL-6,TNF-a,趋化因子CCL1,CCL9,CCL12和CXCL11等都有不同程度的升高,相应的细胞信号通路如JAKSTAT和NF-kB都不同程度的激活,说明炎症及其信号通路参与肝癌发生发展过程。另外,2周龄小鼠即出现凋亡,在1月龄小鼠肝脏中,肝细胞凋亡明显,提示Arid1a缺失后引起凋亡,体外实验进一步验证了ARID1A缺失可导致凋亡,特别是在UV或者血清饥饿下,ARID1A缺失能显著的增加细胞凋亡。同时,凋亡相关信号通路的p53,p21,Bax等表达显著上升,提示Arid1a基因剔除后通过p53凋亡通路促进细胞凋亡。通过对Arid1a和Tp53双基因剔除小鼠的观察发现,细胞凋亡减少,炎症细胞浸润减少以及炎症信号通路也减弱,提示p53在Arid1a缺失引起的细胞凋亡和炎症中发挥重要作用。另外,干细胞增殖也参与Arid1a肝癌的发生发展。结论:Arid1a基因剔除后促进肝细胞的凋亡,脂肪性肝炎,肝纤维化及干细胞异常增生,最终导致肝癌的发生,在这个过程中,p53凋亡信号通路起到重要作用。