本论文包括四元杂环小分子和四元杂环修饰的小分子激酶抑制剂的合成,以及微波辅助下铱催化羟基对氨基的直接烷基化反应研究。近年来,由于四元杂环小分子(氮杂、氧杂、硫杂环丁烷)具有新型的结构特点和结构性质,它们可以被引入到药物母体分子中。四元杂环小分子的引入,一方面可以产生新的化学结构专利空间,另一方面也可以改善原来化合物原有的药代动力学性质,例如提高药物母体分子的水溶性,降低脂溶性和提高药物分子的代谢稳定性,因此他们在药物研发中的应用日趋广泛。肿瘤靶向治疗是癌症治疗领域革命性的成就,本论文选取抗肿瘤靶向小分子激酶抑制剂作为研究对象,考察四元小分子的修饰效果。小分子激酶抑制剂的共同特点是,除了与激酶通过氢键作用及疏水相互作用的紧密结合区,还有与水作用的溶剂区。通过用四元杂环砌块去替换原有药物分子的溶剂区水溶性基团,得到新的四元杂环修饰的小分子激酶抑制剂。本论文合成了四元杂环修饰的伊马替尼衍生物(伊马替尼是2001年上市的针对慢性粒细胞白血病的小分子BCR-ABL蛋白激酶抑制剂),四元杂环修饰的厄洛替尼衍生物(厄洛替尼是2004年上市的针对晚期非小细胞肺癌的小分子EGFR蛋白激酶抑制剂),以及四元杂环修饰的拉帕替尼衍生物(拉帕替尼是2007年上市的针对乳腺癌的小分子EGFR/Her2激酶双重抑制剂),来考察这些四元杂环在药物研发中的应用。分为以下五个章节。第一章四元杂环小分子的合成及工艺放大四元杂环小分子,虽然结构比较简单,但合成放大却具有很大的困难性。本论文首先对两个重要的螺环砌块进行了工艺放大研究,2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷,一次可以得到5-10g。在此本论文也合成了两个首次报道的氟代的四元螺环小分子,1-三氟甲基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1-三氟甲基-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷,充实了四元杂环小分子库。第二章四元杂环修饰的伊马替尼衍生物的合成本章主要是以伊马替尼药物分子作为结构修饰对象,引入多个不同的四元杂环小分子,替换伊马替尼中水溶性的哌嗪环。合成了包括伊马替尼在内的8个伊马替尼衍生物,并对这些化合物进行了体外抗肿瘤细胞活性测试。在10-5 mol/l药物浓度时,对人低分化胃癌肿瘤细胞株MKN-45的抑制率,几乎均在50%以上；但大多数化合物对人类红白血病肿瘤细胞K562株抑制率不高。其中对在MKN-45的IC50值是8.3 nM的化合物B08,进行了多种不同肿瘤细胞株的活性测试,数据显示化合物B08有较高的抗肿瘤细胞选择性。第三章四元杂环修饰的厄洛替尼衍生物的合成本章主要是以厄洛替尼药物分子作为结构修饰对象,在母体药物分子中引入多个不同的四元杂环小分子。合成了12个四元杂环修饰的厄洛替尼衍生物,对这些化合物进行了体外抗肿瘤细胞活性测试和EGFR激酶抑制活性测试,其中活性最好的化合物C14,在人非小细胞肺癌细胞HCC827的IC50值是15.5 nM；对EGFR激酶抑制的IC50值2.2 nM。大多数化合物的EGFR激酶抑制活性数据,几乎与厄洛替尼相当,证明了这些化合物是通过作用于EGFR信号通路而产生抗肿瘤作用的。第四章四元杂环修饰的拉帕替尼衍生物的合成本章在以拉帕替尼药物分子为结构修饰对象,在母体药物分子中的六号位置,引入多个不同的四元杂环小分子,取代2-(甲磺酰基)乙胺基基团,合成了12个拉帕替尼衍生物。通过对这些化合物的EGFR/Her2激酶抑制测试,数据表明,多数化合物均对EGFR/Her2激酶有抑制效果,证明了这些四元杂环修饰的拉帕替尼衍生物是EGFR/Her2激酶抑制剂。其中活性最好的化合物D09,对EGFR/Her2激酶抑制IC50值20/8.6 nM。第五章微波辅助下铱催化羟基对氨基的直接烷基化反应。最近铱催化羟基对氨基的直接烷基化反应,是有机合成方法学的一个热点。通过研究,发现了一种绿色和原子经济性的烷基化反应条件,都能够有效的应用到氨基的单烷基,双烷基和三烷基反应中。在无溶剂和无碱的微波辅助下,1mol%[Cp*IrCl2]2的催化的羟基对氨基的直接烷基化反应,反应操作简单,产物收率较高。