利迪链菌素一直被作为RNA聚合酶抑制剂进行研究,而未曾有报道指出其对HIV-1蛋白酶的抑制活性及其机理。本实验组发现其对HIV-1蛋白酶的生物活性具有一定程度的抑制作用。由于现在并没有得到利迪链菌素/HIV-1蛋白酶复合物结晶,因此二者的相互作用机理并不清楚,本文用分子对接的方法对利迪链菌素抑制HIV-1蛋白酶活性的机理进行了研究。从利迪链菌素和HIV-1蛋白酶的晶体结构出发,通过构象搜索等过程消除了初始构象对分子对接过程的影响。为了更准确地反映利迪链菌素分子与酶蛋白结合的情况,本文充分考虑受体活性部位的柔性,建立了初步对接-精确对接的分子对接方法,分两步将配体与受体进行对接。并且,在初步对接中,参考了文献报道,设计了不同的受体活性部位来考察是否有结合水分子参与抑制剂与酶的结合。对一种作用方式已知的非肽类HIV-1蛋白酶抑制剂Aha006进行的对接研究结果显示,分子模拟的结果与实际情况吻合的较好,证明了本文所采用的两步对接方法的可靠性。利迪链菌素与蛋白酶活性部位的对接结果显示,配体分子与受体之间的结合没有结合水分子的参与,二者通过5对氢键作用结合成为稳定的复合物。利迪链菌素占据结合腔,覆盖了蛋白酶的活性三联体Asp25-Thr26-Gly27,从而起到抑制其生物活性的作用。