【摘 要】
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生物系统蕴含着各种各样复杂的结构与功能,例如其内部固有的异质性和催化转化等。为了进一步阐明这些复杂系统中的各种生理机制,推进单分子生物技术的创新发展已刻不容缓。与传统的集成平均法相反,单分子纳米通道技术可以在高时空分辨率下追踪单个生物分子的动态行为。更重要的是,该方法具有同时获取多个分子指纹信息的独特功能,因而适用于复杂生物流体和微小差异组分的高通量多重分析。本论文以此为出发点,将嵌入仿生分子受体
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生物系统蕴含着各种各样复杂的结构与功能,例如其内部固有的异质性和催化转化等。为了进一步阐明这些复杂系统中的各种生理机制,推进单分子生物技术的创新发展已刻不容缓。与传统的集成平均法相反,单分子纳米通道技术可以在高时空分辨率下追踪单个生物分子的动态行为。更重要的是,该方法具有同时获取多个分子指纹信息的独特功能,因而适用于复杂生物流体和微小差异组分的高通量多重分析。本论文以此为出发点,将嵌入仿生分子受体全-6-氨基-6-脱氧-γ-环糊精的α-溶血素生物纳米通道作为识别传感器,在单分子水平上实现了对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD（H））及其构象的检测。具体内容如下:1.仿生分子受体纳米孔传感器对NAD+和NADH的同时检测受生物系统的启发并参照NAD（H）分子尺寸模拟的结果,我们设计并合成了仿生的NAD+/NADH分子受体——全-6-氨基-6-脱氧-γ-环糊精（am8γCD）,并将am8γCD以非共价方式结合在突变的α-HL（M113R）7纳米孔中,构建了一种新颖的单分子生物传感器。该传感器凭借高选择性和高信噪比的优势,无需任何修饰即可实现对NAD+和NADH的检测识别。并在此基础上进一步监测酿酒酵母醇脱氢酶催化NAD+的转化过程,为酶活性的检测及酶抑制剂的筛选提供了新的策略。2.基于仿生分子受体纳米孔传感器的NAD（H）构象变化研究基于分子模拟、分子对接以及NAD+/NADH固有构象偏好的研究,我们对NAD（H）穿过α-HL（M113R）7-am8γCD纳米孔传感器时产生的特征信号的不同平台进行甄别分析,在单分子水平上实时区分了NAD（H）的两种构象,即折叠态和展开态。在此基础上分别进行有机溶剂与电压依赖性实验,从而探究甲醇与外加电压对NAD（H）构象变化的影响。实验结果表明,引入甲醇分子可以破坏NAD（H）两个芳杂环的堆叠,从而促使NAD+和NADH从折叠态构象转化至展开态构象。而高电压可以驱动NAD（H）发生去折叠,从而以展开态构象完成穿孔。
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