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本文研究的靶标蛋白质是α-葡萄糖苷酶。它在生物糖代谢过程中起关键作用，主要参与糖类的分解。其竞争性抑制剂有助于减缓葡萄糖的生成速度，减缓肠道对葡萄糖的吸收，将餐后血糖浓度维持在正常水平，以此控制糖尿病以及并发症的发生。本文旨在通过分子对接、虚拟筛选和分子动力学模拟设计其抑制剂并进行构效关系研究。 (1)为了让虚拟筛选结果更加准确，我们把三种对接软件UCSF DOCK，LeDock，AutoDock Vina的对接结果与文献报道的晶体复合物结构进行了比较，发现对于该体系LeDock具有最好的准确性，UCSF DOCK次之，但考虑到UCSF DOCK可以进行大规模并行计算，我们将UCSF DOCK和LeDock组合成一个综合方案。 (2)在虚拟筛选阶段，首先对ZINC数据库里的Leads Now里的368万个小分子进行虚拟筛选，受体为α-葡萄糖苷酶已报道的11种晶体结构模型，用UCSF DOCK和LeDock进行对接，筛选过程包含了一致性对接、一致性打分、pose scaling因子、size归一化和聚类等步骤。初步筛选得到20个结合较好的小分子化合物，其中小分子化合物ZINC65748051和小分子化合物ZINC71751922的能量值分别为-9.71kcal/mol和-8.73kcal/mol，优于阿卡波糖的能量值-8.58kcal/mol。 (3)进一步对所选出的20个结合较好的小分子分别进行50ns的分子动力学模拟，计算结合自由能和氨基酸残基作用分解能。得到重要作用氨基酸残基分别为Asp203、Tyr299、Asp327、Trp406、Trp441、Asp443、Met444、Glu446、Asp542和Phe575，总结得出含苯环氨基酸、酸性氨基酸和含S氨基酸有利于增强与配体小分子的结合作用。同时通过结合自由能数值的比较，筛选出13个对α-葡萄糖苷酶有较好抑制活性的小分子化合物，总结得出具有以下三个特点的小分子化合物有利于与活性位点氨基酸残基结合:支链较少的线性结构、含有环状结构和含有较多N、O、S取代的结构。