近年来，随着生物技术的快速发展，大量的生物大分子制剂进入了临床应用。生物制剂从过去的重组DNA、单克隆抗体发展到现在的多肽、蛋白质、糖类、寡核苷酸和基于基因的化合物。然而，在临床上生物制剂的使用受到一定的限制，原因是生物制剂口服时，会受到肝脏“首过效应”、胃肠道中酶的破坏和降解；注射时，难以保持体内稳定的血药浓度。经皮给药是除口服、注射之外的另一种给药方式，它是生物制剂一种潜在的给药方式，近几年备受人们的关注。 经皮给药是将药物贴敷在皮肤外表面，依靠自然扩散、物理和化学促进扩散使药物穿过皮肤进入皮下毛细血管。大多数药物在皮肤角质层屏障作用下难以渗入皮下，需要用物理和化学的辅助方法促进药物渗透，如离子导入、电渗道导入、超声导入、电磁导入、光压波导入、化学促渗剂等等。在经皮给药系统中，物质转运是一个不可逆非平衡态热力学过程，其渗透率与外力场、皮肤特性、药物理化性质等因素有很大关系。 本文在药物通过皮肤角质层给药机制的生物物理现象研究中，取得了以下五个方面的成果： 1．物质经角质层转运的唯象分析。假设扩散池系统恒温、无化学反应、溶液为非粘性流体、双组份、局域平衡，根据Gibbs方程，建立扩散池系统的耗散函数，确定系统的质量流和体积流，质量力和体积力。选择替硝唑为模式药物，实验分三批对照组（被动扩散）和实验组（电脉冲扩散），脉冲选定为：脉冲电压V₀=94-400V、脉冲率R=1-4ppm、脉冲数N=50、蓄能电容C=4.7、22、47、100μF。实验结果表明：（1）扩散池系统中不但存在物质的经皮渗透，而且存在溶液的体积缺失现象；（2）根据实验数据，确定唯象系数具有时变性，并且推断当时间延迟时，质量力对质量流和体积力对体积流的影响减弱；（3）溶液对流在角质层表面产生的速度梯度可能产生体积流。可以确定扩散池药物经角质层渗透系统是一个非线性时变系统。 2．物质经角质层渗透的非平衡态特性。把离体扩散池系统设定为孤立系统，建立系统达到平衡态的条件和网络热力学模型。选择替硝唑为模式物质，进行非平衡态实验和漏糟实验。实验结果表明：非平衡态包括：（1）达到平衡态的长时程性；（2）渗透启动的延迟性；（3）初始通量的不确定性。漏糟包括：（1）渗透通量递减性；（2）渗透时间常数的可变性。 3．角质层的类膜模型。提出角质层类膜模型：包括皮肤附属器电导、脂质域弯曲通路电导、角质细胞直线通路电导和跨角质层Nernst电位。分三批15种脉冲选择进行离体漏糟实验，施加高压脉冲的电极有长间距（40mm）的铝电极和短间距（1mm）的铂电极。实验结果表明：（1）用对数趋势线拟合可以发现随着脉冲电压初值的增加，扩散池等效电阻抗R_A和角质层等效电阻抗R_T都减小；（2）在脉冲期，脉冲电压随时间的延长在不断减小，而扩散池等效电阻抗R_A和角质层电阻抗R_T则在不断增加；（3）对不同部位角质层，即使同一种脉冲选择，在同一种取样时间，替硝唑的经皮渗透通t相差0一个数量级。在物质经皮渗透中，跨角质层Nemst电位是存在的，用电导G。、Gl、Gc阐述物质经皮漫透性更有意义，并且用类膜模型阐述物质经角质层渗透定量关系是有效的。 4.脉冲电场诱致角质层电渗道的荧光显微观察。将人皮和蛇皮置于扩散池，用电穿孔脉冲电场作用于这些皮肤，用荧光显微镜观察对照和实验组皮肤的结构变化，荧光紊为FD一4。结果表明:皮肤附属器孔洞约为20一40林m，而高压脉冲诱致的电渗道仅为2一6娜，荧光素伪像可以用白光源确认。 5.经皮给药电渗道系统。用蓄能电容的充放电在脉冲控制器的控制下产生脉冲序列，用电压发生器将直流电源电压提升到400v的直流高压。蓄能电容分别为4.7、22、47和100林F时的脉冲波形。当截断系数:簇1/5，可以获得完整的指数衰减脉冲。授经皮能量Es和脉冲选择的制约，优化设计并行电阴决才和蓄能电容C，可以使蓄能电容释放的能量效率几最高，‘最小。