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近年来,随着生物技术的快速发展,大量的生物大分子制剂进入了临床应用。生物制剂从过去的重组DNA、单克隆抗体发展到现在的多肽、蛋白质、糖类、寡核苷酸和基于基因的化合物。然而,在临床上生物制剂的使用受到一定的限制,原因是生物制剂口服时,会受到肝脏“首过效应”、胃肠道中酶的破坏和降解;注射时,难以保持体内稳定的血药浓度。经皮给药是除口服、注射之外的另一种给药方式,它是生物制剂一种潜在的给药方式,近几年备受人们的关注。 经皮给药是将药物贴敷在皮肤外表面,依靠自然扩散、物理和化学促进扩散使药物穿过皮肤进入皮下毛细血管。大多数药物在皮肤角质层屏障作用下难以渗入皮下,需要用物理和化学的辅助方法促进药物渗透,如离子导入、电渗道导入、超声导入、电磁导入、光压波导入、化学促渗剂等等。在经皮给药系统中,物质转运是一个不可逆非平衡态热力学过程,其渗透率与外力场、皮肤特性、药物理化性质等因素有很大关系。 本文在药物通过皮肤角质层给药机制的生物物理现象研究中,取得了以下五个方面的成果: 1.物质经角质层转运的唯象分析。假设扩散池系统恒温、无化学反应、溶液为非粘性流体、双组份、局域平衡,根据Gibbs方程,建立扩散池系统的耗散函数,确定系统的质量流和体积流,质量力和体积力。选择替硝唑为模式药物,实验分三批对照组(被动扩散)和实验组(电脉冲扩散),脉冲选定为:脉冲电压V0=94-400V、脉冲率R=1-4ppm、脉冲数N=50、蓄能电容C=4.7、22、47、100μF。实验结果表明:(1)扩散池系统中不但存在物质的经皮渗透,而且存在溶液的体积缺失现象;(2)根据实验数据,确定唯象系数具有时变性,并且推断当时间延迟时,质量力对质量流和体积力对体积流的影响减弱;(3)溶液对流在角质层表面产生的速度梯度可能产生体积流。可以确定扩散池药物经角质层渗透系统是一个非线性时变系统。 2.物质经角质层渗透的非平衡态特性。把离体扩散池系统设定为孤立系统,建立系统达到平衡态的条件和网络热力学模型。选择替硝唑为模式物质,进行非平衡态实验和漏糟实验。实验结果表明:非平衡态包括:(1)达到平衡态的长时程性;(2)渗透启动的延迟性;(3)初始通量的不确定性。漏糟包括:(1)渗透通量递减性;(2)渗透时间常数的可变性。 3.角质层的类膜模型。提出角质层类膜模型:包括皮肤附属器电导、脂质域弯曲通路电导、角质细胞直线通路电导和跨角质层Nernst电位。分三批15种脉冲选择进行离体漏糟实验,施加高压脉冲的电极有长间距(40mm)的铝电极和短间距(1mm)的铂电极。实验结果表明:(1)用对数趋势线拟合可以发现随着脉冲电压初值的增加,扩散池等效电阻抗RA和角质层等效电阻抗RT都减小;(2)在脉冲期,脉冲电压随时间的延长在不断减小,而扩散池等效电阻抗RA和角质层电阻抗RT则在不断增加;(3)对不同部位角质层,即使同一种脉冲选择,在同一种取样时间,替硝唑的经皮渗透通t相差0一个数量级。在物质经皮渗透中,跨角质层Nemst电位是存在的,用电导G。、Gl、Gc阐述物质经皮漫透性更有意义,并且用类膜模型阐述物质经角质层渗透定量关系是有效的。 4.脉冲电场诱致角质层电渗道的荧光显微观察。将人皮和蛇皮置于扩散池,用电穿孔脉冲电场作用于这些皮肤,用荧光显微镜观察对照和实验组皮肤的结构变化,荧光紊为FD一4。结果表明:皮肤附属器孔洞约为20一40林m,而高压脉冲诱致的电渗道仅为2一6娜,荧光素伪像可以用白光源确认。 5.经皮给药电渗道系统。用蓄能电容的充放电在脉冲控制器的控制下产生脉冲序列,用电压发生器将直流电源电压提升到400v的直流高压。蓄能电容分别为4.7、22、47和100林F时的脉冲波形。当截断系数:簇1/5,可以获得完整的指数衰减脉冲。授经皮能量Es和脉冲选择的制约,优化设计并行电阴决才和蓄能电容C,可以使蓄能电容释放的能量效率几最高,‘最小。