传递体促进难溶性药物口服吸收的研究

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本文以非诺贝特为模型药物,以大豆磷脂(SPC)和脱氧胆酸钠(SDC)为材料,采用改良的薄膜分散法制备了非诺贝特传递体口服给药系统,并对其进行了表征,犬体内对其生物利用度进行了研究。建立了反相高效液相色谱法测定非诺贝特的含量。该方法以乙腈:水(醋酸调pH至4.0)=90:10(v:v)为流动相,分离时间短,分离效果好,精密度、回收率等均符合测定的要求。以传递体的外观、粒径、包封率、放置稳定性为指标,对脱氧胆酸钠/大豆磷脂(SDC/SPC)、药物含量(FB/SPC)、均质参数、pH和水化时间等进行单因素考察。结果表明,脱氧胆酸钠/大豆磷脂(SDC/SPC)、药脂比(FB/SPC)、均质参数和pH对于传递体的粒径均有较大的影响;脱氧胆酸钠/大豆磷脂(SDC/SPC)和pH对于包封率有较大的影响,药脂比(FB/SPC)和均质参数有一定的影响,水化时间对传递体的包封率没有显著影响。冷冻透射电镜法对非诺贝特传递体的形态进行了初步考察,结果表明传递体为近球形形态,且非诺贝特载药对传递体的膜结构没有明显影响。用荧光探针法测定非诺贝特传递体的膜流动性,并对主要影响因素进行了考察,结果表明脱氧胆酸钠/磷脂比越大,传递体的膜流动性越大,变形性越好。以微粉化非诺贝特胶囊和普通脂质体作为对照制剂,对非诺贝特传递体的体外释放性质进行了考察。结果表明非诺贝特从微粉化胶囊中1h就溶出90%以上;而脂质体和传递体中,非诺贝特2h的释放均小于20%,12h释放约85%。初步稳定性结果表明,非诺贝特传递体在低温(4℃)下比较稳定,在常温(25℃)和体温(37℃)下不稳定,在传递体的贮存过程中,应将其置于低温下或采取其他方法提高脂质体的稳定性。以非诺贝特微粉化胶囊和普通脂质体为对照制剂,对传递体促进难溶性药物非诺贝特口服吸收的作用进行了考察。建立了反相高效液相法测定Beagle犬血浆中非诺贝特活性代谢物非诺贝酸的含量。Beagle犬分别单剂量口服含30mg非诺贝特的传递体、普通脂质体和微粉化胶囊,并用3p87软件评价其体内药动学。传递体和脂质体的生物利用度分别为微粉化胶囊的5.13和3.28倍。说明制成传递体使非诺贝特在犬体内生物利用度明显提高。综上所述,本文采用了改良的薄膜分散法制备传递体,对其进行了优化,并对基本性质(粒径、包封率、形态、膜流动性、释放性质、初步稳定性)进行了考察;通过Beagle犬实验证明,传递体有促进难溶性药物非诺贝特口服吸收的作用,优于普通脂质体,更优于微粉化剂型,且该作用不是通过提高药物的释放速率来实现的。
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