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研究背景胎儿生长受限(Fetal growth restriction,FGR)是指胎儿因各种不良原因在母体子宫内未能达到其应有的生长潜能,主要表现为经超声评估胎儿体重低于同孕龄应有胎儿体重的第十百分位数,低于第三百分位数为严重FGR。据统计我国FGR的发生率约为6.39%-8.77%,为产科常见重要并发症之一。研究发现FGR明显增加围产期胎儿及新生儿发病和死亡风险,患儿围生期死亡率达正常胎儿4-6倍,居新生儿死亡原因第二位。同时FGR远期将影响患儿神经行为发育,并增加代谢综合征的发生风险。影响胎儿生长的病因复杂,迄今仍未完全阐明,主要涉及母体、胎儿、胎盘脐带等三方面。胎儿遗传学变异如染色体异常(数目和结构异常)、表观遗传异常(甲基化异常、miRNA干扰)、单基因点突变均可导致FGR的发生,其中染色体异常是导致FGR最常见的遗传学病因之一,约占19%,包括染色体数目异常如13三体、18三体、21三体、Turner综合征、三倍体及染色体局部结构异常引起的微缺失/微重复综合征如Williams-Beuren综合征(7q11.23微缺失)、22q11.2微重复综合征、Xp22.3微缺失综合征等。该类患儿出生后常合并畸形或精神运动发育迟缓加之无有效治疗方法,生活质量极低,因此运用染色体核型分析技术、染色体微阵列分析技术(Chromosome microarray analysis,CMA)等检测手段对生长受限胎儿的染色体进行全面评估,探索FGR的发病原因及其对围产儿结局的影响能够促进我们对生长受限胎儿的产前诊断和干预,从而预防先天性缺陷儿的出生,改善预后。研究目的本研究以生长受限胎儿为研究对象,包括特发性生长受限胎儿以及合并其他超声异常生长受限胎儿,联合应用染色体核型分析技术、染色体微阵列分析技术对胎儿遗传物质进行检测,分析生长受限胎儿异常染色体的发生率和构成情况,探讨CMA在FGR产前诊断中的应用价值。胎儿生长是一个连续动态的过程,许多病例至妊娠晚期才出现生长落后,通过比较不同诊断孕周FGR遗传学异常的检出情况,探究晚发型FGR是否需要进行侵入性产前诊断以及FGR诊断孕周对围产儿结局的影响。研究方法1.收集产前超声检查提示生长受限胎儿的羊水、脐血或终止妊娠后的脐带组织为研究标本。所有纳入病例均为单胎妊娠,孕龄介于21-37周。2.羊水和脐血标本常规行G显带染色体核型分析,若发现染色体数目异常则终止检测,若染色体核型未见染色体数目异常,则继续对标本行CMA分析。脐带标本直接进行CMA检测。根据胎儿的超声表现将FGR分为特发性FGR组和FGR合并其他超声异常组,计算CMA在不同组别的异常检出率。根据FGR的首次诊断孕周,分为早发型FGR组(<32周)和晚发型FGR组(≥32周),分析遗传异常检出情况,追踪随访妊娠结局。结果本次研究共收集生长受限胎儿标本95例,其中检出异常18例,包括12例已知的致病性异常,1例可能致病性变异,5例临床意义未明变异,异常结果总比例为19%(18/95),致病性异常比例为13.7%(13/95)。排除核型分析检出的3例染色体数目异常,共92例标本行CMA分析,检出异常15例(16.3%,15/92),包括9例致病性变异,1例可能致病性变异,5例临床意义未明变异,致病性异常比例为10.9%(10/92)。CMA检出了核型分析诊断的2例致病性染色体结构变异,与核型分析相比异常检出率提高了 14.4%(13/90)。在特发性FGR组、FGR合并其他超声异常组中CMA检出率分别为19%(8/42)、14%(7/50),两组间无统计学差异。在早发型FGR组和晚发型FGR组中CMA检出率分别为13.8%(9/65)、22.2%(6/27),两组间无统计学差异。追踪妊娠结局发现早发型FGR组围产儿死亡率(53.7%(36/67))高于晚发型FGR组(19.2%(5/26)),差异具有统计学意义(p<0.05)。检出的12例致病性异常包括1例18三体、1例21三体、1例45,X/46,XX嵌合体(嵌合比例50%),2例染色体不平衡异位(1号和3号不平衡异位、6号和16号不平衡异位),4例7q11.23微缺失,1例4p16.3p16.2微缺失,1例22q11.2微缺失,1例Xp21.1微缺失;1例可能致病性变异为16号染色体单亲二倍体;5例临床意义未明变异涉及的染色体区段分别为2q11.1q11.2、4q21.21、5q11.2、6q22.31、16p13.2、Xp22.33或 Yp11.32。结论1.95例生长受限胎儿样本中发现18例存在染色体数目或结构异常,异常发生率为19%。除染色体数目异常外,在染色体结构异常中7q11.23微缺失是最常见的导致胎儿生长受限的遗传学变异。2.与染色体核型分析相比,CMA有利于提高对FGR遗传学病因的诊断,异常检出率提高了 14.4%。早发型或晚发型生长受限胎儿无论是否合并其他超声异常,均推荐进行侵入性产前诊断。3.早发型FGR较晚发型FGR更易发生不良围产儿结局,因此及早诊断、严密监护和适时分娩对改善FGR预后,尤其是早发型FGR至关重要。