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背景和目的： 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种发病率较高的慢性睡眠呼吸疾患，近年来临床和流行病学研究表明OSAS是高血压发病的独立危险因素，然而OSAS患者高血压的发病机制至今尚未明确。临床上常用的抗高血压药物对OSAS患者高血压特别是夜间高血压疗效不理想，因此明确其高血压发病机制是目前亟需解决的问题。OSAS患者主要发病特点是睡眠期间因呼吸暂停引起反复发作短暂的低氧血症，动物实验已证实类似OSAS的慢性间歇低氧(CIHO)可导致高血压发生。近年来临床研究发现OSAS患者循环血液中一些血管活性物质如内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)等明显升高，而一氧化氮(NO)水平则下降，提示其可能与OSAS患者高血压发生有关。本研究通过建立间歇低氧高血压动物模型，首次从血循环、组织和分子水平观察CIHO诱发大鼠高血压发病过程中NO系统、ET系统和肾素-血管紧张素(R-A)系统的动态变化，探讨其在CIHO诱发高血压发病机制中的作用，为临床OSAS患者高血压的预防和治疗提供理论依据。 方法： 将雄性Wistar大鼠72只随机分为间歇低氧组(IH)、实验对照组(SC)和空白对照组(UC)，每组24只；IH大鼠循环给予氮气和压缩空气(每一循环60秒，即30秒给予氮气，随之30秒给予压缩空气，使舱内最低氧浓度达4％～6％，然后恢复至21％，8h／d)，SC大鼠以相同的时间循环给予压缩空气，UC大鼠不予任何处理。分别于实验后第7、21、42天分三批处死大鼠，每次每组处死8只，观察下列指标变化：(1)血压(导管法和尾套管法)及组织病理学变化；(2)血浆和组织NO水平(硝酸还原酶法)及一氧化氮合酶(NOS)活天津医科人学博卜研究生学位论文性(化学比色法)、组织内皮型一氧化氮合酶(eNOS)mRNA表达(RT一PCR法);(3)血浆和组织ET一1水平(放射免疫法)、组织ET一1及其受体(ETAR) mRNA表达(RT一PCR法);(4)血浆和组织肾素活性(RA)及ATn水平(放射免疫法)、组织血管紧张素转换酶(ACE)和AT 11受体(AT;R)mRNA表达(RT一PCR法)。结果:1.CIHO诱发大鼠高血压模型的建立 (1)第42天时IH大鼠血压较两对照组显著升高:导管法所测平均动脉压 (MAP)和舒张压(DBP)较实验前自身分别升高约8.lmmHg和8.8 mmHg(均入0.01)，尾套管法所测收缩压(SBP)较实验前自身升高约11mlnHg(P<0.01)。SC和UC大鼠血压与实验前自身比较均无显著差异。 (2)实验过程中两对照组大鼠肾小动脉和腹主动脉以及IH大鼠腹主动脉均未见病理学改变，但IH大鼠肾小动脉血管壁在第42天时较SC和UC大鼠增厚。2.NO和NOS在CIHO诱发大鼠高血压发病过程中的动态变化 (l)IH大鼠血浆NO水平和NOS活性随间歇低氧时间的延长逐渐下降，从第21天开始较两对照组均显著下降(P<0 .05或P<0 .01);第42天时与SC和UC大鼠比较，血浆NO水平分别下降了50%和54%(均P<0 .01)，NOS活性分别下降了43%和41%(均P<0.01)。 (2)IH大鼠肾皮质和心脏组织N0含量及NOS活性随间歇低氧时间的延长逐渐下降，除心脏组织N0含量外，其余均从第21天开始较两对照组显著下降(均尸<0.05);第42天时与SC和uC大鼠比较，肾皮质NO含量分别下降了37%和39%(均P(0.01)，肾皮质NOS活性分别下降了50%和52%(均P<0.01)，心脏NO含量分别下降了27%和29%(均尸<0.01)，心脏NOS活性分别下降了40%和44%(均尸(0 .01)。 (3)第7天和21天时，IH大鼠心脏、肾皮质和主动脉eNOS mRNA表达与两对照组t匕较均无显著性差异:第42天时与SC和UC大鼠比较，心脏eNOS mRNA表达分别下降了44%和48%(均P<0.05)，‘肾皮质eNOS mRNA表达分别下降了天津医科人学博卜研究生学位论文51%和49%(均P<0.05)，主动脉eNOS mRNA表达分别下降了54%和52%(均P<0 .05)。 (4)SC与UC大鼠比较，上述各项检测指标在各时间点均无显著差异。3.内皮素及其受体在CIHO诱发大鼠高血压发病过程中的动态变化 (l)IH大鼠血浆ET一水平随间歇低氧时间的延长逐渐升高，从第7天开始较两对照组显著升高(均P<0 .05);第42天时较SC和UC大鼠分别升高55%和58%(均P<0 .01)。 (2)工H大鼠心脏和肾皮质ET一1含量随间歇低氧时间的延长逐渐升高，从第21天开始较两对照组显著升高(均P<0 .01);第42天时与SC和UC大鼠比较，心脏ET且含量分别增加65%和78ry0(均P<0 .01)，肾皮质ET一1含量分别增加72%和75%(均P<0.01)。 (3)工H大鼠心脏和肾皮质ET一1 mRNA表达随间歇低氧时间的延长逐渐增加，从第21天开始较两对照组显著增加(均尸<0 .05);第42天时与SC和UC大鼠比较，心脏ET一lm尺NA表达分别增加了70%和85%(均P<0.05)，肾皮质ET一1 mRNA表达分别增加了94%(P<0.05)和119%(P(0.01)。IH大鼠主动脉ET一1 mRNA表达也呈逐渐增加趋势，但在各时间点与两对照组比较均无统计学差异。 (4)IH大鼠心脏、肾皮质和主动脉ETAR mRNA表达在各时间点与两对照组比较均无显著差异。 (5)sC与UC大鼠比较，上述各项检测指标在各时间点均无显著差异。4.R一A系统在CIHO诱发大鼠高血压发病过程中的动态变化 (l)工H大鼠血浆RA和ATll水平随间歇低氧时l司