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本文简述了高血压病的一般机理、高血压病的现状和研究进展、钙通道阻断剂(CCB)的研究现状等,着重介绍了用于治疗高血压病的新型二氢吡啶类钙拮抗剂盐酸巴尼地平的临床药理作用及其作用机制。
盐酸巴尼地平由日本Yamanouch(山之内) 制药公司研制,于1992年9月在日本首次上市。同时,还在韩国、菲律宾和泰国上市。目前,本品已经通过欧联盟互认程序,在欧洲等国家获准上市。
本文在查阅大量国内外有关盐酸巴尼地平中间体及成品合成文献的基础上,重点研究了盐酸巴尼地平的合成工艺,自行设计了一条全新的、适合工业化生产的合成工艺。主要工艺思路如下:以苹果酸和苄胺作为起始原料先合成关键中间体(S)-1-苄基-3-羟基吡咯烷;再合成具有光学活性的左旋2,6-二甲基-4-(间硝基苯基)1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯母环;最后把(S)-1-苄基-3-羟基吡咯烷作为侧链对接上去即可得到目标产物盐酸巴尼地平。经过九步反应得到目标产物,总收率达到了63.4%。同时也建立了中间过程控制分析方法和盐酸巴尼地平含量的测定方法。
合成过程中考察了每步反应的各种影响因素,确定了最佳反应条件,使目标产物的分子合成效率更高,最大限度降低了每步昂贵中间体的消耗与成本,并且产物的光学纯度更易得到保证。其反应条件温和,操作简便且易控制,收率较高。盐酸巴尼地平的结构通过IR、1H-NMR 及MS 确证。