背景和目的：关节挛缩症（arthrogryposis），又称多发性先天挛缩症（multiple congenital contractures）是指出生后就存在两个或者两个以上的关节发生先天性多发关节挛缩，通常主要涉及到四肢，但也涉及到下巴，脖子和脊柱等部位。关节挛缩症是一种临床症状，而不是一种临床疾病。这种挛缩症状通常是非进行性的，如果在早期进行及时合理的物理治疗和护理可以改善病人的临床症状。总体上讲，关节挛缩症的发生主要原因是因为在胎儿怀孕期间由于中心神经疾病，外周神经疾病，肌肉疾病，结缔组织疾病，胎儿空间缺乏，母体疾病，环境因素和血管损伤等，导致胎儿胎动减少引起的。目前发现超过400多种疾病都可能出现关节挛缩症状，这些疾病包括：基因突变，染色体重排，染色体缺失和重复等引起的疾病。其中有超过150多种单基因疾病都会存在关节挛缩症，因此仅仅通过临床症状对于该疾病确诊比较困难。虽然关节挛缩症是一种比较少见的临床症状，但临床上总的发病率高达1/3000-1/5000之间，因此一个明确的诊断对于该类疾病的再发风险，患者的管理和疾病治疗很重要。　　方法：收集2014年9月至2016年12月间来我院进行遗传咨询的关节挛缩症的病人，进行临床咨询、放射及超声影像学检查。应用全外显子高通量测序技术对临床诊断疑似关节挛缩症的先证者进行基因突变筛查，根据临床症状，进行生物学信息分析，初步确定可能的致病突变位点，采用 Sanger测序对家系成员进行验证，根据遗传学共分离原则，最终确定家系的致病基因，对需要产前诊断并且已经明确致病突变位点的家系进行产前诊断。　　为了探讨关节挛缩症的致病机制，我们对其中一个家系的TNNT3致病基因进行功能学分析。在签署知情同意书的情况下，对该家系引产的关节挛缩胎儿进行组织样本采集，采用 HE染色及电子显微镜观察胎儿骨骼肌的肌小节和肌细胞的形态变化。同时构建 TNNT3基因野生型及突变型真核表达载体，转染 HEK293细胞，24小时后，采用荧光定量RT-PCR和Western blot技术检测TNNT3基因突变对表达水平的影响。　　结果：对收集的8个关节挛缩病例进行全外显子高通量测序，发现3例与疾病相关联的致病位点，并且为其中的两个家庭提供了产前诊断。　　家系1：该家系共有3名患者，临床症状均表现为双手关节严重挛缩，尺侧偏斜，屈曲指等症状，全外显子组测序技术发现了一个已报到的热点突变位点TNNT3基因c.187C>T(p.R63C)，对其胎儿羊水进行验证发现，在怀孕第三次和第四次胎儿都携带该致病位点，在签署知情下进行了引产，结果胎儿的临床症状和先症者的症状相似，都存在手部远端关节挛缩，屈曲指，扁平足等异常。同时我们收集了胎儿引产的肌肉组织标本，在病理水平上发现，胎儿骨骼肌结构发生异常改变，尤其是电子显微镜下胎儿骨骼肌肌小节排列紊乱，出现纤维水肿和线粒体水肿等症状。在细胞水平上发现，与野生型细胞组和空细胞组相比在 RNA水平上，基因表达未发生明显改变，但在蛋白水平上目的蛋白表达明显提高。　　家系2：该家系有5名患者，临床表现为外耳廓异常，身材和四肢修长，双手手指纤细关节挛缩，不能自主伸展等症状。全外显子组测序技术发现在FBN2基因存在 c.3344A>T（p.D1115V）一个新发突变，对其家庭 Sanger测序验证发现该家系健康成员未携带该突变，有相似症状的患者都携带该突变。通过生物信息学分析该突变有着强致病性，其在该位点周围存在多个突变位点，且该基因引起的症状和患者的症状相似，综上所述该位点为该家系的致病位点。对先证者羊水验证发现胎儿也携带该致病突变，对胎儿引产，结果胎儿临床表型和先证者表现相似，身材修长，远端关节挛缩，手指屈曲，耳朵褶皱异常等症状。经过先症者及其家属知情同意后，我们留取胎儿骨骼肌对其进行病理学观察，结果发现胎儿骨骼肌线粒体水肿，纤维间也发生水肿，纤维间疏松。　　家系3：该家系有2名患者，临床症状表现：双手十指挛缩，身材矮小，脊柱测凸，多关节翼状赘皮等症状。经全外显子组测序技术在该家系内发现一个CHRNG基因c.715C>T纯合突变，该突变为已知致病突变。通过Sanger测序验证结果发现，患者的胞弟和患者都携带该纯合突变，在健康的个体中发现，其母亲，父亲和其两个女儿都携带该致病突变。这是CHRNG基因致病突变首次在中国报道。　　结论：本研究表明，全外显子测序在关节挛缩症的诊断方面有着比较好的应用，可以快速高效的发现致病原因，一个明确的基因诊断对于关节挛缩症具有重要意义，可以进一步进行产前诊断和遗传咨询，有效减少患儿的出生。