细胞衰老是指细胞丧失增殖能力后进入的一种相对稳定的状态,端粒的缩短、化疗药处理引起的DNA损伤、癌基因的异常活化等都能诱导细胞衰老的发生。细胞衰老能够显著抑制细胞的生长,因此被认为是抑制肿瘤发生发展的重要因素之一。然而,越来越多的报道显示衰老细胞还具有促进肿瘤的作用。更具体地说,衰老的细胞在体内积累会诱发肿瘤,在化疗后的实体瘤中积累则有可能促进其周围细胞的增殖,以及通过SASP (senescence-associated sectroy phenotype)促进癌细胞耐药性的产生。因此,及时清除化疗后积累的衰老细胞或许有利于增强化疗的疗效。衰老的细胞可以通过向外分泌细胞因子,招募先天免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等将其清除,但是老年个体以及接受化疗的患者免疫系统都不完善,无法通过免疫系统达到清除的目的。此外,大多数细胞衰老后都非常稳定,这是由于它们具备抵抗凋亡的能力。因此,我们可以靶向衰老细胞的抗凋亡机制,从而诱导衰老细胞进入凋亡程序而被清除。为探究衰老细胞的抗凋亡机制,本研究建立了低浓度阿霉素(doxorubicin, DOX)诱导的细胞衰老模型。我们以衰老细胞的扁平增大表型为出发点,发现Hippo通路上的关键效应因子YAP在阿霉素诱导的衰老细胞中有明显的核累积现象,这很可能是由于衰老细胞与细胞外基质的接触面积增大而诱发的。YAP是促进肿瘤发生发展的癌基因,在许多肿瘤中都异常活化。尽管异常表达的癌基因会促进细胞衰老的发生,但是在本研究中高表达YAP或活化型突变YAPS127A都不能诱导细胞衰老的发生；敲降YAP后同样如此,反而促进了更多的细胞凋亡。因此,我们认为在阿霉素诱导的衰老细胞中,YAP的活化是衰老的结果,可以被癌细胞利用来抵抗凋亡。核内积累的YAP具有较高的转录活性,能够促进下游一系列靶基因的表达,如ANKRD1、CTGF以及CYR61等。抗凋亡蛋白survivin也是YAP的下游靶基因之一。Survivin作为细胞凋亡蛋白抑制因子家族的成员,在抵抗细胞凋亡过程中发挥着重要作用。本研究发现,在阿霉素诱导的衰老细胞中,YAP的活化促进了survivin的表达；经低浓度阿霉素诱导进入衰老状态的细胞,在加入靶向YAP的抑制剂verteporfin或者survivin的抑制剂YM155后,能够启动凋亡。综上,本研究表明,低浓度阿霉素诱导的衰老细胞依赖YAP的核内积累及活化来促进survivin的表达,从而抵抗细胞凋亡而维持其存活状态；低浓度的阿霉素可与YAP或survivin的抑制剂联用,以清除衰老细胞,达到增强化疗疗效和降低副作用的目的。