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目的:研制格列吡嗪(Glipizide)缓释微丸胶囊,减少服药次数,延长药物在体内的滞留时间,维持有效血药浓度时间长,血药浓度平稳,减少低血糖不良反应发生率,提高用药安全性。
方法:以微晶纤维素(MCC)、乙基纤维素(EC)、硬脂酸为骨架,采用挤出滚圆法制备格列吡嗪缓释微丸,填充胶囊。对影响微丸成型和释放的主要因素进行考察,包括处方因素(MCC用量,EC用量,硬脂酸用量,黏合剂的选择和用量)和工艺因素(挤出转速、滚圆转速、滚圆时间)。在此基础上采用正交实验设计筛选处方与工艺,选择MCC用量、EC的用量、硬脂酸的用量、滚圆时间作为4种影响因素,分别选取3个不同水平,按L9(34)正交表确定处方组成与工艺,综合评价微丸成球性和释放度,通过极差分析,确定优化处方与工艺。
格列吡嗪缓释微丸的释放度测定方法,参照中国药典2005年版二部收载的格列吡嗪片溶出度检查方法,以pH8.6磷酸盐缓冲液为溶剂,分别于不同时间点取样,续滤液照分光光度法在275nm波长处测定吸收度。微丸成球性采用综合评价指标P=f(18-24目微丸收率)-2Φ(平面临界角)。以优化处方和工艺制备三批格列吡嗪缓释微丸胶囊,进行释放度实验,考察释药特性重现形。并将释放度数据分别用Higuchi模型、零级和一级动力学方程进行拟合。以格列吡嗪片为对照,考察格列吡嗪缓释微丸胶囊的缓释效果。考察高温、高湿和强光照射等因素对格列吡嗪缓释微丸胶囊稳定性的影响。在温度40℃±2℃,相对湿度75％±5％条件下放置,在第1个月、2个月、3个月、6个月末取样,测定其性状、含量及释放度,考察其加速条件下稳定性。以家兔为实验动物,口服给予格列吡嗪缓释微丸胶囊,以格列吡嗪片作对照,剂量均为80mg。用高效液相色谱法测定其给药后不同时间点的血药浓度,做血药浓度-时间图,用3P97药代动力学程序进行处理,根据AIC法综合判断药代动力学特征,计算药代动力学参数。配对t检验比较两种制剂的AUC、T1/2(Ke)、Cmax、Tmax及MRT,综合评价格列吡嗪缓释微丸胶囊的缓释效果。按Wagner-Nelson公式计算格列吡嗪缓释微丸胶囊体内不同时间的吸收分数,以1-12h的体内吸收分数对相应时间的体外平均累积释放百分率作线性回归,求回归方程和相关系数,考察体内外相关性。
结果:对正交实验结果进行极差分析,确定制备格列吡嗪缓释微丸的最优处方为:格列吡嗪15g,MCC25g,EC3g,硬脂酸6g。以水为黏合剂,用量35％,采用挤出滚圆法制备微丸,挤出转速30r/min,50r/min高速剪切1min,30r/min滚圆5min。所制微丸圆整度好,平面临界角12.1°,
收率94.8％。以优化处方和工艺制备三批格列吡嗪缓释微丸胶囊的体外释放度数据无显著性差异(p＞0.05),释药特性重现性好。
格列吡嗪缓释微丸体外缓释效果良好,在pH8.6磷酸盐缓冲液中持续缓慢释放12h以上,累积释放百分率F＞75％;释放度数据分别用Higuchi模型、零级和一级动力学方程进行拟合,所得回归方程分别为:Ft=6.892t+12.03 r=0.9725Ft=30.17t1/2-12.15 r=0.9936Log(F∞-Ft)=-0.1134t+2.165 r=0.9717说明格列吡嗪缓释微丸胶囊的释药行为很好的符合Higuchi方程,具有明显的缓释特征。
格列吡嗪缓释微丸胶囊在相对湿度92.5％条件下放置10天,吸湿增重为3.16％。在高温、高湿度、强光照射条件下,性状、含量及释放度均无显著性差异,说明格列吡嗪缓释微丸胶囊对热、湿、光均变化稳定。格列吡嗪缓释微丸胶囊在加速条件下放置6个月,性状、含量及释放度均无明显改变,说明采取常规包装,有效期可定为2年。
家兔体内药代动力学研究表明,格列吡嗪缓释微丸胶囊具有明显的缓释特征。格列吡嗪缓释微丸胶囊与对照片的药代动力学参数分别为:缓释微丸对照片Tmax(h)11.87±1.09,6.048±1.056Cmax(μg·ml-1)27.22±4.84,44.71±6.92T1/2(Ke)(h)7.523±1.042,5.99±1.03AUC(μg·ml-1·h)569.85±105.3,616.3±117.6MRT(h)19.06±2.64,13.09±2.23配对t检验表明:药时曲线下面积AUC没有显著性差异(P＞0.05);消除半衰期T1/2(Ke)、峰浓度Cmax、达峰时间Tmax及体内平均滞留时间MRT均有显著性差异(P＜0.05),说明格列吡嗪缓释微丸胶囊与格列吡嗪片生物等效,具有明显的缓释特征。
格列吡嗪缓释微丸胶囊体内吸收百分数Fin vivo对体外累积释放百分率Fin vitro的线性回归方程为:Fin vivo=0.4381 Fin vitro-7.975(r=0.9944),表明格列吡嗪缓释微丸胶囊的体内吸收与体外释放率具有相关性(P＜0.01)。
结论:格列吡嗪缓释微丸胶囊具有良好的体外缓释效果,释药行为符合Higuchi方程,释药特性重现性好;在体内同样具有明显的缓释特征,初步证明其能够延长药物在体内的滞留时间,维持血药浓度平稳,有望进一步通过人体生物等效性实验验证其安全性与有效性,开发为有良好应用前景的新型制剂。