化学战剂(Chemical warfare agents,CWAs)是对人体具有毒害作用因而具有作战使用价值的化学品,在历史上曾被制造成化学武器,在军事战争和非军事恐怖活动中被多次使用,造成大量的人员伤亡。在当今社会,化武相关的恐怖袭击及暗杀活动猖獗,如具有剧毒速杀特点的神经性毒剂在近几年被用于“金正男暗杀事件”,“俄罗斯双面间谍遇害案”等案件中,造成了巨大的社会恐慌,影响国际政治舆论,成为影响世界和平的不确定因素之一。化学战剂及相关物的快速准确筛查对实现化学武器的有效防控尤为重要。化学战剂及其相关降解产物、前体、不纯物等化学品成为化武核查的重要环境标志物,被列管在《化学武器公约》化学品附表中,共计43大类上千万种化合物。由于化学战剂相关物种类繁多,数量庞大,溯源要求高;未知盲样中基质复杂,并且毒剂含量较低;未知新结构毒剂出现的风险性高等因素,给筛查工作带来了巨大的困难与挑战。目前,常用的基于GC-MS的方法对难挥发的降解产物无法实现直接分析,通常需要衍生化处理,不但步骤繁琐而且容易在前处理过程中丢失化合物。基于LC-MS的方法大多是常规的靶向性筛查方法,仅能鉴定几种或一类毒剂相关物,无法实现海量未知化合物的同时高灵敏非靶向筛查与鉴定。本论文采用LC-HRMS和LC-MS/MS技术,针对不同类型的化学战剂相关物,分别设计了综合式非靶向筛查策略。基于不同母核结构相关物的质谱裂解规律,开发了新的筛查技术和方法,针对神经性毒剂相关物的“警示离子”检索新方法,针对2B.04类化合物和芬太尼类物质建立了诊断离子与中性丢失过滤方法、保留时间预测方法等未知物筛查鉴定方法。解决了海量未知物难以实现高灵敏筛查的难题,为环境样品中化学战剂相关物的痕量法医学核查提供了有力的技术支撑。本文共分为六章。第一章为前言,简要介绍了化学战剂相关研究的进展,包括化学战剂的危害,化学战剂目前被管控和核查的情况及《化学武器公约》化学品附表化合物的类型。阐述了近年来化学战剂及相关物检测与筛查方法的研究进展,对比了 GC-MS与LC-MS两种方法的优缺点。总结了 LC-MS用于其它类型化合物的筛查策略及新型技术方法。最后提出了本论文的研究意义和创新点。第二章针对CWC化学品附表中的1.A.01-1.A.03类物质,总结了 13大类神经性毒剂(NAs)及其降解产物(DPs),超过41万种结构可能性。基于高分辨质谱技术开发了一种“三步走”的综合筛查策略。首先建立可扩展数据库与谱图库以快速判定经典毒剂;其次在研究质谱裂解规律的基础上归纳出40个不同母核结构特征的警示离子,可涵盖10种类型的特征性结构片段,开发了 IS-CID MS模式下“警示离子”检索技术,可快速、灵敏地筛查样品中是否存在神经性毒剂相关化合物以及结构类型。第三步,建立了包含202种分子式组成的精确质量理论质谱数据库,可以涵盖所有的NAs及其DPs。最后通过全面分析准分子离子,碎片离子,二级质谱图和同位素比例,元素组成等信息,推断化合物的结构。该策略具有良好的稳定性和高灵敏度,已被成功应用于真实样品中的未知化学物质的鉴定。第三章围绕附表2B.04中两大类物质氧烷基膦酸类和硫代烷基膦酸类物质,共计20大类结构母核,通过设计合成41种化合物对质谱裂解行为进行解析,总结质谱碎片与母核结构间的规律,选择16种特征诊断离子用于两大类化合物的判别分析。建立了非靶向的筛查策略,通过诊断离子过滤方法找出结构相关物,结合MS和MS/MS推断结构,结合保留时间预测辅助判定同分异构体,并与参考品进行比较以确认结构。该方法被用于OPCW PTs样品的筛查。第四章建立了除神经性毒剂外的其他CWAs相关物的非靶向筛查策略。第一步是使用MRM方法对经典化合物高灵敏度快速筛查。第二步通过建立可扩展的高分辨质谱数据库,包含57种有参考品的常见经典毒剂和56种无参考品的相关物。最后利用碎片离子分析对未包含在数据库中的CWAs相关物质进行鉴定和结构解析。本方法具有较高的灵敏度和较好的稳定性,具有筛查鉴定环境样品未知CWAs相关物质的应用前景。第五章通过研究不同取代基的芬太尼类化合物的共有质谱裂解途径,构建了芬太尼类似物的结构修饰-质谱裂解模型,用于推断新结构芬太尼类似物的碎片离子。建立了综合的筛查策略,首先,通过理论质量数据库检索快速筛查常见的100多个芬太尼类似物。其次,通过诊断离子过滤和中性丢失过滤对样品中未知的新型芬太尼结构类似物进行提取和分类。这种综合式的筛查策略得到了有效验证,并将此方法运用到一例全血样本中未知毒物的筛查工作中。第六章通过在商业化毒物筛查数据库的基础上构建了 200余种毒物药物的高分辨质谱数据库。建立了常见毒物药物的非靶向筛查方法,首先基于数据库检索得到疑似目标,并结合毒物体内代谢途径提取相关水解或代谢产物,再经综合分析、参考品质谱比对进行确证。该方法已成功应用于食品中毒患者呕吐物和粪便中未知毒物的筛查与鉴定,为样品中未知毒物的快速鉴定提供了指导。