心肌梗死（Myocardial infarction,MI）是由于动脉内壁斑块形成,导致血液流向心脏减少,缺血缺氧而诱发的心肌损伤性疾病。研究发现心肌梗死是世界范围内心血管疾病患者的主要死亡原因,给人类健康和经济带来了巨大的负担,而目前对于心肌梗死患者的治疗主要是及时有效的心肌再灌注治疗,包括溶栓治疗和经皮冠状动脉介入治疗。但心肌梗死后患者易发生心功能降低和心律失常,严重影响患者预后,目前主要通过药物治疗进行改善,但缺乏特异有效的治疗药物。近年来研究发现,心肌炎症激活是导致心血管系统结构、功能异常的重要原因之一,而这也是导致心梗患者心功能降低的主要原因。多种炎症因子如TNF-α、IL-lb及IL-6与可加剧心肌梗死后的交感神经神经重构和心肌重构,因此炎症反应和在心肌梗死后的心功能降低中起重要作用。而研究发现梗死心肌细胞和心脏间质细胞中的JAK2/STAT3信号通路与Smad2/3相对于正常心肌细胞而言都呈现出表达上调,由此推测上述信号通路在心肌梗死后的心功能降低中具有重要作用。而心律失常多由于心肌细胞氧化应激激活后导致细胞凋亡所致,研究已证实在心肌梗死心肌细胞中检测到氧化应激激活,同时也观察到Akt/m TOR信号通路的参与,而该信号通路在多个研究中证实激活可促进细胞凋亡。因此根据上述病理变化,找到针对这些关键信号通路的靶点治疗药物可能是治疗心肌梗死患者心功能降低与心律失常的关键。尿石素B（Urolithin B,UB）作为鞣花单宁最具生物活性的肠道代谢产物,具有强大的抗炎症和抗氧化作用。但尚无研究探讨UB对心肌梗死患者心功能降低与心律失常的治疗作用。因此,本研究拟通过尿石素B干预心肌梗死大鼠模型,观察各组大鼠心功能变化和心律失常发生情况,研究尿石素B改善心肌梗死后心功能降低和心律失常的具体机制,为临床心肌梗死的治疗提供新的理论依据。第一部分:尿石素B通过抑制JAK2/STAT3与SAMD2/3改善心肌梗死后心功能的作用研究目的:观察大鼠心肌梗死后心功能水平,并分析尿石素B作用后心肌梗死大鼠心功能改善情况。方法:1.模型构建:随机选取40只SD大鼠,分为四组,每组10只,即（1）假手术组（只行开胸术,而不造成心肌梗死）、（2）心肌梗死组、（3）心肌梗死组+尿石素B组（2.5 mg/kg/day）、（4）心肌梗死组+尿石素B组（5.0 mg/kg/day）。2.大鼠麻醉后,给予呼吸机辅助呼吸,在左心耳与肺动脉圆锥之间距主动脉根部3mm处结扎冠脉前降支,术后每日肌肉注射青霉素以预防感染。3.超声心动图检测大鼠心肌梗死后心功能水平。4.HE染色、WGA染色、Masson三色染色法染色、collagen I染色检测各组大鼠心脏结构。5.qPCR与Elisa检测腹腔注射尿石素B（5.0 mg/kg/day）对心肌梗死大鼠炎症因子TNF-α和IL-6、IL-10水平影响。6.蛋白免疫印迹（Western Blot,WB）分析检测腹腔注射尿石素B（5.0mg/kg/day）对心肌梗死大鼠JAK2/STAT3和Smad2/3信号通路的影响。结果:1、心梗组心功能水平与假手术组相比明显降低（P＜0.05）。2、心梗组心脏纤维化水平、炎症指标水平较假手术组增高。3、相比于心肌梗死组大鼠,2.5 mg/kg/day尿石素B处理对心肌梗死大鼠的LVEDD,EF%,FS%或d P/dt min无明显影响,但可上调d P/dt max并抑制BNP的分泌。然而,5.0 mg/kg/day尿石素B可以全面抑制上述心脏功能指标的变化。4、相比于心肌梗死组大鼠,5.0 mg/kg/day尿石素B处理组大鼠心脏组织纤维化程度明显减少。5、相比于心肌梗死组大鼠,心肌梗死组+尿石素B组（5.0 mg/kg/day）大鼠TNF-α和IL-6降低、IL-10水平增高,差异有统计学意义（P＜0.05）。6、相比于心肌梗死组大鼠,5.0 mg/kg/day尿石素B处理可明显抑制大鼠JAK2/STAT3和Smad2/3通路磷酸化水平。结论:心肌梗死可导致大鼠心功能明显降低,并且导致心肌细胞中纤维化及炎症因子水平增高。UB处理可通过JAK2/STAT3和Smad2/3通路改善心肌梗死大鼠心功能,且所致的心室缺血区纤维化程度及促炎细胞因子水平较对照组降低、抗炎细胞因子表达增高。第二部分:尿石素B降低心肌梗死室性心律失常易感性的作用研究及具体机制目的:探讨心肌梗死动物模型心律失常的发生情况,并检测尿石素B作用后心肌梗死动物模型室性心律失常易感性改善情况。此外,通过体外模拟缺氧环境研究尿石素B对心肌细胞凋亡、间隙连接及交感神经重构水平的影响及具体机制。方法:1、体内实验分组:随机选取36只SD大鼠,分为三组,每组12只,即（1）假手术组（只行开胸术,而不造成心肌梗死）、（2）心肌梗死组、（3）心肌梗死组+尿石素B组（5.0 mg/kg/day）。体外实验分组:（1）乳鼠心肌细胞常规培养箱培养、（2）缺氧培养（3）缺氧培养箱+尿石素B（5μg/ml）培养。2、大鼠心肌梗死模型的构建:大鼠麻醉后,给予呼吸机辅助呼吸,在左心耳与肺动脉圆锥之间距主动脉根部3mm处结扎冠脉前降支,术后每日肌肉注射青霉素以预防感染。3、通过连接心电图机记录各组大鼠心电图波形,比较各组大鼠心率、P波、PR、QRS波间期变化。4、使用Langendorff灌注心脏系统检测大鼠心肌梗死后室性心律失常,记录3分钟内大鼠室性心动过速和室颤发生次数。5、通过q PCR、WB检测各组大鼠心肌细胞凋亡、间隙连接和交感神经重构水平。6、通过q PCR、WB评估常氧培养和缺氧培养组乳鼠心肌细胞凋亡、间隙连接和交感神经重构水平。7、通过q PCR、WB评估缺氧培养组和缺氧培养+尿石素B处理组乳鼠心肌细胞凋亡、间隙连接和交感神经重构水平。8、通过q PCR、WB分析尿石素B处理对乳鼠心肌细胞Akt/m TOR通路和NF-κB核易位的影响。结果:1、相比于假手术组,心肌梗死组大鼠心率显著增加,心电图显示PR间期明显延长,而尿石素B处理可逆转这一变化。2、心肌梗死后大鼠室性心律失常发生次数明显升高,而尿石素B处理可降低心肌梗死后室性心律失常的发生次数。3、相比于假手术组,心肌梗死组大鼠心脏组织凋亡相关蛋白Bcl2降低、bax和caspase3升高,并且交感神经重构相关蛋白TH、GAP43水平增高而间隙连接蛋白CX43表达降低。4、相对于常规氧培养组心肌细胞,缺氧培养可导致心肌细胞凋亡率增加、IL-6、TH和GAP43表达增加而CX43表达降低,并且尿石素B处理可抑制上述指标的变化。5、相比于缺氧培养组心肌细胞,尿石素B处理可明显激活Akt/m TOR通路并有效抑制了NF-κB核易位。结论:心肌梗死可导致大鼠室性心律失常的发生明显增加,并且导致心肌细胞促炎因子水平增高、凋亡水平增加、交感神经重构和间隙连接改变。使用尿石素B处理后,心肌梗死大鼠室性心律失常发生频率减少,且减少的心肌梗死或缺氧导致的细胞凋亡,抑制交感神经重构并促进间隙连接重塑。