农药的使用为人类解决了粮食问题,控制了蚊虫传染病的传播,是现代文明的重要基石。农药的大量使用会不可避免的带来农药污染问题,危害人类的健康。流行病学研究结果表明,农药的暴露是代谢综合征高发的原因之一。因此,研究农药与代谢综合征的关联及其发生机理对人类的健康安全具有重要的意义。本论文以动物模型为基础,考察了农药及乳化剂对代谢综合征的影响,并通过对肠道菌群、脂质代谢物的分析等方法探讨农药影响代谢综合症的机理。毒死蜱是一种广泛使用的有机磷农药,在全球各个基质中都有着很高的检出率。流行病学的研究结果表明,有机磷农药的暴露与代谢综合征的发生直接相关。因此,为了考察毒死蜱对代谢综合征的影响及其机理,实验考察了毒死蜱在不同饮食(高脂饮食及普通饮食)、不同遗传背景下(近交系C57B1/6小鼠以及封闭群CD-1(ICR)小鼠)对胰岛素抗性及肥胖的影响。结果表明,毒死蜱的长期暴露会通过(1)破坏肠道完整性,增加肠道透过率使脂多糖(LPS)更容易进入体内;(2)改变肠道菌群组成,使产LPS菌的含量升高;通过这两点从而使进入小鼠体内LPS的含量升高。血液中LPS含量升高会导致TLR4受体的表达增加,进而促进炎症因子的表达,引发慢性炎症,最终导致胰岛素抗性及肥胖。在此过程中,毒死蜱会使食用高脂饮食的小鼠胰岛素抗性及肥胖症状加重,会使食用普通饮食的小鼠肥胖,产生胰岛素抗性。并且,这一结果在两种不同遗传背景的小鼠中均有发生,表明遗传背景、饮食结构在毒死蜱导致的肥胖过程中影响不大。吐温80是一种常用的农药助剂。研究表明,吐温80可以改变肠道菌群的组成进而影响代谢综合征的发生。另一方面,肠道菌群可以通过母代传递至子代。因此,为了考察吐温80在怀孕期间暴露对母代及子代代谢综合征的影响及其机理,实验考察了怀孕前后10周暴露于吐温80,对小鼠及其子代小鼠代体重、血糖调控的影响,并通过脂质代谢组学及肠道菌群分析其影响的机理。实验结果表明,吐温80会显著性增加母代雌性小鼠的体重,破坏母代雌性及雄性小鼠的血糖稳态,改变母代雌性及雄性小鼠的脂质代谢及肠道菌群组成。尽管子代小鼠未直接暴露于吐温80,但一个月大的子代雄性给药组小鼠体重较对照组显著性升高,直到小鼠三个月大时才与对照组无显著性差异。无论是子代雌性或子代雄性小鼠,在一个月大时,给药组小鼠均出现血糖稳态受损症状。并且直到三个月大时,子代雄性给药组小鼠仍表现出显著的血糖稳态受损。对一个月大子代小鼠的脂质代谢组学研究结果表明,给药组小鼠体内多种代谢物较对照组异常,其中有4种化合物与母代给药组出现的异常一致。小鼠三个月大时,子代雌性给药组小鼠的脂质代谢与母代不再相同,而子代雄性给药组小鼠与母代仍有共同改变的脂质代谢物。同样,一个月大子代给药组小鼠肠道菌群组成的改变与母代给药组小鼠的肠道菌群组成的改变类似。子代雌性小鼠三个月大时肠道菌群与对照组已无显著性差别,而子代雄性小鼠三个月大时仍未恢复。这些菌群的变化与肥胖、血糖稳态受损相关。以上结果表明,吐温80可以通过母代将其对脂质代谢、肠道菌群组成的影响传递至子代,从而间接影响子代代谢综合征的发生。p,p’-DDE是DDT在动物体内的主要代谢产物,并经常在人体样本中检出。研究表明,p,p’-DDE的暴露与代谢综合征的发生密切相关。因此,为了考察p,p’-DDE对代谢综合征的影响,实验考察了 p,p’-DDE连续21天经口暴露对Sprague Dawley大鼠肥胖、胰岛素抗性的影响。并通过脂质代谢组学及肠道菌群组成分析探讨其发生机理。实验结果表明,DDE经口暴露21天后,DDE给药组大鼠体重、脂肪垫重量及脂肪垫重量占体重百分比均显著性高于对照组大鼠。并且,空腹血糖、空腹胰岛素及糖耐量结果均表明,DDE暴露会导致大鼠血糖调控受损,产生胰岛素抗性。同时DDE会使大鼠代谢发生改变,其中多种代谢物的改变与肥胖的发生相关。针对肠道菌群组成的研究表明,DDE暴露会导致大鼠肠道菌群组成的明显改变,其中厚壁菌门、软壁菌门含量的上升、拟杆菌门含量的下降以及厚壁菌门与拟杆菌门比值的升高均与肥胖的发生相关,表明DDE可以通过对肠道菌群组成的改变影响大鼠肥胖的发生。喹禾灵是一类广泛使用的手性农药。其对应异构体具有相同的物理、化学性质,但其在生物体内的降解、毒性却可能完全不同。因此为了全面考察喹禾灵对映体在生物体内的归趋,实验通过单次给药研究了喹禾灵在大鼠体内的选择性降解、分布,并通过体外实验分析其产生原因。实验结果显示,喹禾灵经口暴露后会迅速转化为喹禾灵酸,生成的喹禾灵酸以(+)-喹禾灵酸为主,表现出明显的选择性。并且喹禾灵酸的药代动力学参数也表现出明显的选择性。通过蛋白结合实验发现,喹禾灵与胃蛋白酶、胰蛋白酶的结合并不具备选择性,同时喹禾灵酸与血浆白蛋白的结合同样不具备选择性。喹禾灵在血浆及肝微粒体中的降解、磺基转移酶与葡萄糖醛酸转移酶对喹禾灵酸降解同样不具备选择性。通过肠囊外翻模型模拟喹禾灵在肠道中的吸收,结果发现唾禾灵在肠道内会水解为喹禾灵酸,尽管这一过程并不具有选择性,但随后肠道对喹禾灵酸的吸收表现出明显的选择性,说明肠道的选择性吸收是大鼠体内喹禾灵酸选择性发生的原因之一。