猪传染性胸膜肺炎是由猪胸膜肺炎放线杆菌引起的一种严重呼吸道疾病,在全世界广泛流行,给养猪业造成巨大的经济损失,阻碍着养殖业的发展。治疗该病常用的药物有头孢菌素类、氟喹诺酮类、酰胺醇类等。然而,由于抗菌药物的不合理使用,细菌逐渐表现出耐药现象,影响着药物的治疗效果和使用寿命。特别是头孢菌素类和氟喹诺酮类药物,在人类和动物上都有广泛应用,如果耐药菌的耐药基因不断传播,对人类和动物的健康都有着巨大的威胁。因此,本论文选择头孢喹肟和达氟沙星两种抗菌药物,研究其对猪胸膜肺炎放线杆菌的药动学/药效学（PK/PD）同步模型,以期为制定合理给药方案、抑制耐药菌的产生提供指导。同时,本论文初步研究了微透析技术在头孢喹肟对猪胸膜肺炎放线杆菌药动药效学上的应用。首先,论文研究了头孢喹肟和达氟沙星在含不同药物浓度（0～64×MIC）的TSB肉汤中对猪胸膜肺炎放线杆菌的抗菌效果和杀菌曲线,计算了不同时间段内的杀菌速率,并采用Sigmoid Emax模型分析杀菌速率与药物浓度的关系。头孢喹肟和达氟沙星在TSB肉汤中对猪胸膜肺炎放线杆菌的MIC分别为0.008μg/m L和0.016μg/m L。头孢喹肟和达氟沙星分别在4×MIC和8×MIC时,可以产生杀菌效果。头孢喹肟杀菌速率较小,达到杀菌效果需要较长的时间（>12 h）,达氟沙星只需要6 h左右。当头孢喹肟浓度增加到16×MIC时,杀菌速率达到最大,继续增加药物浓度,杀菌速率几乎不再增加,而达氟沙星的杀菌速率,随着药物浓度的增加一直增加。总之,在体外,头孢喹肟表现出了时间依赖性的抗菌特征,达氟沙星表现出了浓度依赖性的抗菌特征。在体外药效学的基础上,论文采用猪组织笼感染模型,研究了头孢喹肟对猪胸膜肺炎放线杆菌的体内PK/PD同步模型。当组织笼内细菌含量达到106 CFU/m L时,肌肉注射不同剂量（0.2、0.4、0.8、1、2、4 mg/kg）的头孢喹肟,一天一次,连续3天。给药后,在不同时间点收集组织液,用于检测组织液中的药物浓度和细菌含量。并采用抑制型Sigmoid Emax模型分析PK/PD参数和抗菌效果之间的关系。头孢喹肟在组织液中对猪胸膜肺炎放线杆菌的MIC为0.016μg/m L。不同给药剂量下能够产生的最大抗菌效果是使细菌数量下降3.96 Log10 CFU/m L。经过分析不同PK/PD参数与抗菌效果的关系发现,%T>MIC与抗菌效果相关性最好,相关系数R2达到0.967,并计算了使细菌含量下降1/3-Log10 CFU/m L、2/3-Log10 CFU/m L、1-Log10 CFU/m L所需要的%T>MIC值分别为11.59%、27.49%、59.81%。研究结果表明,头孢喹肟在猪体内亦表现出时间依赖性的抗菌活性。论文同样采用猪组织笼感染模型,研究了达氟沙星对猪胸膜肺炎放线杆菌的抗菌活性及PK/PD参数与细菌敏感性和突变分数变化的关系。试验中组织笼内的细菌含量达到108 CFU/m L,肌注不同剂量的达氟沙星（0.4、0.6、0.8、1.25、2.5、3.5、5 mg/kg）,一天一次,连续5天。给药后收集组织液,用于检测药物含量和细菌数量,同时检测每次给药后的细菌敏感性和突变分数变化。对于MIC值增大的细菌,检测氟喹诺酮耐药基因（gyr A、gyr B、par C、par E）是否有基因突变。测量耐药菌在是否存在利血平时对达氟沙星和恩诺沙星的MIC值,确定耐药特性是否是由外排泵机制引起。结果显示,当药物浓度位于MIC99（0.05μg/m L）和MPC（0.4μg/m L）之间时,细菌的MIC值和突变频率会明显增加。当AUC24h/MIC99位于34.68～148.65 h,或者AUC24h/MPC位于4.38～18.58 h时,耐药菌会被选择出和逐渐富集。耐药菌的gyr A上发生了相对于大肠杆菌的gyr A基因的83位的氨基酸取代（Ser-83→Tyr或Ser-83→Phe）,在par C序列上检测到了相对于大肠杆菌par C基因的53位的氨基酸取代（Lys-53→Glu）。因此,研究结果提示,在使用达氟沙星治疗猪胸膜肺炎放线杆菌感染时,给药剂量应该达到使AUC24h/MPC>18.58 h。最后,论文还初步研究了微透析技术在头孢喹肟药动学上的应用,并采用小鼠大腿感染模型研究了头孢喹肟对猪胸膜肺炎放线杆菌的PK/PD结合模型。采用正向微透析法和反向微透析法测量了微透析探针对头孢喹肟的体外回收率,采用反向微透析法测量头孢喹肟在小鼠大腿中的体内回收率。小鼠在皮下注射不同剂量的头孢喹肟（0.04、0.16、0.63、2.5、10 mg/kg）后,采用微透析法和眶后静脉丛采血的方法收集透析液和血浆样品,检测头孢喹肟在大腿和血浆中的药动学,采用非房室模型计算头孢喹肟的药动学参数。然后,将总剂量为0.01、0.04、0.16、0.63、2.5、10 mg/kg的头孢喹肟,分成3、6、8、12、24 h五个给药间隔给药,给药后24 h,检测小鼠大腿中细菌含量,并分析PK/PD参数与抗菌效果之间的关系。结果表明,体外回收率随流速的增大而减小,与浓度无关,正向法和反向法测得的回收率无明显差异。与大腿中头孢喹肟的药动学特征相比,血浆中的消除半衰期较短,最大药物浓度较高。药物从血浆到大腿的渗透性为0.591。与抗菌效果关系最好的PK/PD参数是%f T>MIC。使细菌下降0-Log10 CFU/thigh、1-Log10 CFU/thigh、2-Log10 CFU/thigh、3-Log10 CFU/thigh所需的%f T>MIC值在血浆中分别为19.56%、28.65%、41.59%、67.07%,在大腿中分别为21.74%、36.11%、52.96%、82.68%。本论文研究了体内外头孢喹肟和达氟沙星对猪胸膜肺炎放线杆菌的抗菌活性,对于临床上优化给药方案,预防细菌耐药性的产生,具有重要的指导意义。同时,本论文初步研究了微透析技术对头孢喹肟在PK/PD模型上的应用,对于应用微透析技术优化给药方案具有重要的参考价值。