肝癌是我国高发性恶性肿瘤之一,具有恶性程度高、浸润和转移性强的特点。由于患者在发病初期没有明显的症状和体征,常难以获得早期诊断,造成患者在被确诊时往往已经发展到中晚期。因此,发现新的肝癌早期诊断标志物和特异性的肝癌治疗靶点,是肝癌防治的首要任务。近年来的研究发现人脯氨酸异构酶cyclophilin A (CYPA)能够以胞外分泌的形式,通过结合其膜受体CD147,激活MAPK-ERK1/2信号通路,最终实现促进肿瘤增殖的效应。在以往的工作中,我们克隆到一个新的人亲环素家族成员cyclophilin J (CYPJ)。研究发现CYPJ在肝脏中优势表达,并在71.42%的肝癌组织中上调表达。CYPJ的表达丰度与肝癌的恶性程度及生长速率正相关,并且CYPJ能够通过上调cyclin D1的表达促进细胞周期由G1期向S期的转变。本文在这些研究的基础之上进一步探讨了CYPJ与肝癌的相关性。我们发现,同CYPA一样,CYPJ也具有可分泌性,并且分泌表达的CYPJ能够促进肝癌细胞的生长,促进细胞周期从G1期向S期转变,其膜受体也是CD147。CYPJ蛋白能够通过CD147激活ERK信号通路,并且能够通过ERK信号通路上调cyclin D1的表达。亲环素家族的很多成员在癌症的发生发展过程中发挥重要作用,因此筛选亲环素的抑制剂是目前药物研发的一个方向,有望从中开发出具有抗肿瘤活性的小分子化合物。我们使用AutoDock Vina程序,计算机辅助分子对接进行了CYPA、 CYPJ抑制剂的虚拟筛选。其中表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是与CYPA、 CYPJ结合亲和力较强的化合物之一,并且与CYPJ的结合能力更强。进一步的研究发现EGCG具有抗肿瘤活性,能够阻断CYPJ蛋白对ERK信号通路的激活,抑制cyclin D1的表达。由于EGCG对肿瘤细胞的直接杀伤作用不是很强,因此,我们使用了联合用药的策略。结果表明在肝癌细胞系中EGCG能够不同程度的增强Carboplatin. Camptothecin、Doxorubicin、Methotrexate、Mitomycin C. Taxol、Sorafenib、 Vincristine、Daunorubicin的抗肝癌活性。体外和动物实验表明EGCG能够有效的增强索拉非尼(Sorafenib)的抗肿瘤效果。CYPA、CYPJ抑制剂FD10具有抗肿瘤活性,基于FD10的结构,以吡唑环为母核,对化合物的C环进行了改造,合成了一系列3,4,5-取代毗唑类衍生物。构效分析结果表明在FD10吡咯环C环的对位和间位同时取代对其抗肿瘤、抗HIV-1活性是关键的。FD10和yhhu-990是比较理想的抗HIV-1先导化合物；FD10衍生物在体外具有较好的杀伤肿瘤细胞的效果,但是yhhu-989在体内不能抑制小鼠模型中肿瘤的生长。综上所述,本论文的研究表明CYPJ是一种分泌性蛋白,并且是一个新的CD147配体。分泌表达的CYPJ蛋白能够通过ERK信号通路上调cyclin D1的表达,从而促进细胞周期由G1期向S期的转变。我们在CYPJ抑制剂这一研究领域进行了大量的筛选工作,最终发现EGCG能够通过靶向抑制CYPJ发挥抗肿瘤活性,并且EGCG能够显著增效索拉非尼。FD10及其衍生物具有抗肿瘤活性,FD10和yhhu-990是比较理想的抗HIV-1先导化合物。这些抑制剂的发现为我们研究亲环素在肿瘤发生和病毒复制中的机理提供了新的手段,并且能够作为先导化合物进行结构优化和改建,为进一步开发更有效的抗肿瘤和抗病毒化合物奠定了良好的基础。