新生儿缺氧缺血性脑病会导致新生儿终身认知和神经行为功能障碍,脑白质损伤是其重要的病理学特征,但目前尚无有效的治疗手段来促进脑白质区的髓鞘再生、减轻神经损伤。有研究表明组胺H₂受体（H₂R）在脑白质损伤相关的实验性变应性脑脊髓炎中发挥作用,并且其在胚胎发育后期就开始表达,提示H₂R可能参与新生儿缺氧缺血性脑病中的脑白质损伤。本课题将利用药理学、条件性H₂R基因敲除小鼠(Hrh2^fl/fl)、病毒介导的过表达或干扰表达等手段,探究H₂R在新生小鼠缺氧缺血性脑白质损伤中的作用。本课题首先考察H₂R拮抗剂对新生小鼠缺氧缺血引起的脑白质损伤、以运动和认知能力的影响,发现H₂R拮抗剂对新生小鼠缺氧缺血后的脑白质脱髓鞘没有明显影响,但能促进髓鞘再生,改善小鼠在转棒、新事物识别和莫里斯水迷宫等实验中的运动功能和认知障碍,并且以上作用可以被H₂R激动剂所逆转。进一步发现H₂R拮抗剂可以显著增加O4标记的处于分化阶段的少突胶质细胞的数量,而对NG2标记的少突胶质前体细胞数量没有明显影响,表明H₂R拮抗剂是通过促进少突胶质细胞的分化过程起到减轻白质损伤作用的。此外,同时推迟给药缩短给药周期,H₂R拮抗剂仍能促进少突胶质细胞的分化和髓鞘再生。接下来,在原代培养的少突胶质细胞上进行氧糖剥夺（OGD）处理,并利用腺相关病毒在不同阶段干扰或过表达H₂R,观察H₂R对少突胶质细胞分化的影响,也发现过表达H₂R可以显著减少分化阶段少突胶质细胞的数量,但不影响少突胶质前体细胞数量,而干扰H₂R表达则发挥相反作用。最后,我们利用Cre-loxp技术,构建特异性敲除分化阶段少突胶质细胞上H₂R的新生小鼠(Hrh2^fl/fl;CNPase-Cre),对其进行缺氧缺血性处理,发现Hrh2^fl/fl;CNPase-Cre小鼠术后脱髓鞘过程无明显变化,但分化的少突胶质细胞明显增多、髓鞘再生明显增加,并且小鼠运动和认知功能障碍明显改善。综上所述,本研究发现在新生小鼠缺氧缺血性脑白质损伤中,H₂R可负向调节少突胶质细胞的分化过程,拮抗H₂R可通过促进少突胶质细胞的分化,进而促进髓鞘再生,改善脑白质损伤后的运动和认知功能障碍。因此,本研究也初步提示了H₂R拮抗剂可能成为新生儿缺氧缺血性脑白质损伤潜在的治疗药物。