银屑病是一种在全球范围内发病率较高且难以治愈的慢性皮肤疾病。其发病机制十分复杂,涉及多个基因和调控通路间的相互作用,而目前还没有能够系统地整合这些因素的疾病模型。内源性网络理论(endogenous network theory)提出了一种从复杂疾病表型出发研究其内在机制的系统生物学框架。该理论认为控制生物表型的机制可以用一组关键调控者间通过相互作用构成的网络,以及该网络的稳定状态来进行描述。本研究借助内源性网络理论,尝试从系统的层面整合银屑病发病机制信息,阐释发病的调控机制,探索新的治疗方式。首先,本研究根据银屑病的主要症状以及发病机制中的关键因素,构建了银屑病内源性网络。该网络包含免疫调节、细胞周期控制和reactive oxygen species(ROS)平衡三个模块。网络的动力学模拟结果与银屑病的特征及患者的基因表达数据相吻合,表明该网络在一定程度上能够描述疾病背后的调控机制。之后,基于此网络的研究显示,现有的抗银屑病药物的作用机制多与网络的免疫调节以及细胞周期控制模块有关,而ROS平衡模块亦包含一些潜在的银屑病治疗靶标。这一结果不仅进一步证明了本研究中构建网络的准确性,同时也预示调节ROS是一种潜在的银屑病治疗方式。其次,本研究对ROS平衡的核心调控者Nrf2的激活剂进行了筛选,并进行了初步验证。基于connectivity map(c Map)数据的双聚类分析得到的候选化合物,本研究依据其分子结构和是否上市进行了二次筛选,共获得了22个非亲电子性药物。随后选取9个药物利用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,q RT-PCR)验证了其激活Nrf2靶基因表达的能力。结果显示其中6个药物能够显著上调Nrf2靶基因的表达。被测药物中阿司咪唑尤为突出,表现出了高于阳性对照—D,L-萝卜硫素的Nrf2激活能力。最后,本研究利用咪喹模特诱导的银屑病小鼠模型验证了阿司咪唑的抗银屑病活性。实验结果显示,腹腔注射阿司咪唑能够抑制模型小鼠中表皮过度增生相关的银屑病症状以及组织病理变化。另外,阿司咪唑与现有的抗银屑病药物甲氨蝶呤的组合显示出了较后者单药更强的抗银屑病效果。综上所述,本研究通过构建内源性网络对银屑病发病机制进行了系统地阐释,籍于此找到了潜在抗银屑病药物阿司咪唑,并利用实验手段初步验证了阿司咪唑的抗银屑病活性,为银屑病的治疗提供了有潜力的新药物。