论文部分内容阅读
癌症仍然是全世界范围内危害人类健康的重大疾病,寻找切实有效的治疗癌症的方法是人类面临的迫切问题。目前,分子靶向治疗是治疗癌症的常用手段。本文首先介绍了分子靶向治疗的分类以及各自的作用机制,然后详细综述了苯并噻唑和吲哚骨架在药物发现中的重要性以及他们的衍生物作为抗癌小分子抑制剂的研究进展。基于此,根据基于结构的分子杂交策略设计出了四个系列目标化合物,期望它们可以作为小分子靶向抑制剂。本文主要探索了这四个系列目标化合物的合成,测定了目标化合物的体外抗癌细胞增殖活性,应用分子对接方法预测了目标化合物的潜在作用靶点并详细探究了其与靶点的作用方式。具体内容如下:1.中间体苯并噻唑类衍生物的合成:以4-硝基苄基溴为原料,经过一系列反应合成出了2-氨基-6-取代苯并噻唑类衍生物;以2-氨基-6-取代苯并噻唑为原料,合成出了2-氨基苯硫酚类衍生物;以2-氨基苯硫酚类衍生物为原料,合成出了苯并噻唑-2-甲酸乙酯类衍生物;以苯并噻唑-2-甲酸乙酯类衍生物为原料,合成出了苯并噻唑-2-甲酰肼和6-甲基苯并噻唑-2-甲酰肼。2.中间体吲哚类衍生物的合成:以吲哚为原料,合成出了1-取代吲哚-3-甲醛类衍生物;以吲哚-3-甲酸为原料,合成出了1-取代吲哚-3-甲酸类衍生物;以苯肼盐酸盐为原料,合成出了吲哚-2-甲酸。3.目标化合物的合成:将所合成的苯并噻唑类和吲哚类中间体通过缩合或者环合反应分别用N-酰基腙和1,3,4-噁二唑连接,合成出了(E)-N’-[(吲哚-3-基)亚甲基]苯并噻唑-2-甲酰肼及其衍生物,(E)-N’-(2-氧吲哚-3-亚甲基)苯并噻唑-2-甲酰肼,2-(苯并噻唑-2-基)-5-(吲哚-3-基)-1,3,4-噁二唑及其衍生物和2-(苯并噻唑-2-基)-5-(吲哚-2-基)-1,3,4-噁二唑四个系列的目标化合物。4.体外抗增殖活性测定:对(E)-N’-[(吲哚-3-基)亚甲基]苯并噻唑-2-甲酰肼及其衍生物进行了细胞活性测定,其中有两个目标化合物对HepG2和MCF7癌细胞系显示出优异的抗癌细胞增殖活性。5.分子对接:以(E)-N’-[(吲哚-3-基)亚甲基]苯并噻唑-2-甲酰肼为研究对象,应用反向分子对接预测了其潜在的四个与癌症相关的药物靶点,分别是:MAPKs,CDK-2,Lck和Tie-2。然后将其作为配体分别与预测出的四个靶点正向分子对接,具体研究其与靶蛋白的作用方式。综合分析分子对接结果,周期蛋白依赖性激酶(CDK-2)是最有可能的(E)-N’-[(吲哚-3-基)亚甲基]苯并噻唑-2-甲酰肼的潜在作用靶点。