论文部分内容阅读
蛋白质药物治疗作为一种新兴的治疗手段在很多领域都有着广阔的应用前景，如癌症和糖尿病等疾病的治疗。与其他小分子药物相比，蛋白质药物具有高活性、高特异性、生物功能明确，副作用少，安全性高以及临床应用范围广泛等优势。然而蛋白质药物的实际应用效率较低，受到诸多原因的限制，包括蛋白质药物稳定性差，体内半衰期短，无法有效地转运到细胞内以及难以控制释放等。为了提高蛋白药物转运效率及治疗效果，大量蛋白质药物输送载体正在被研究和开发，如壳聚糖、脂质体和聚合物纳米粒等。本研究旨在设计并合成基于聚赖氨酸的一系列刷状嵌段共聚物并研究其在蛋白质药物输送方面的应用。 （1）基于线性聚乙二醇-刷状聚赖氨酸嵌段共聚物的蚓激酶载体研究 设计并合成线性聚乙二醇-刷状聚赖氨酸嵌段共聚物PEG/FA-PEG-b-(PELG-g-PLL)，目标产物和中间产物用1H NMR和GPC进行表征。线性-刷状嵌段共聚物装载蚓激酶研究表明：温和的生理pH下，带负电的蚓激酶与带正电的刷状PLL通过多重静电作用稳定有效装载于聚合物内，蚓激酶的装载量随刷状PLL尺寸的增大而提高。释放蚓激酶研究表明，蚓激酶从聚合物中较缓慢释放，释放速率随刷状PLL尺寸的增大而降低。考察了PEG/FA-PEG-b-(PELG-g-PLL)/蚓激酶复合物对HepG2细胞的生长抑制作用，结果表明聚合物能够较好地负载蚓激酶进入细胞并释放蚓激酶从而抑制肿瘤细胞的生长。以糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤为模型，考察共聚物/蚓激酶复合物对脑缺血再灌注损伤起保护作用。研究发现，共聚物/蚓激酶复合物对糖尿病基础上的脑缺血再灌注损伤具有更明显的保护作用，显示了刷状聚赖氨酸特征结构单元用作蚓激酶载体的独特优势。 （2）基于四臂聚乙二醇-刷状聚赖氨酸星形嵌段共聚物的胰岛素载体研究 设计并合成一系列星形嵌段共聚物4-arm-PEG-b-(PELG-g-PLL)，目标产物和中间产物用1H NMR和GPC进行表征。通过改变刷状嵌段主链PELG和侧链PLL的聚合度对嵌段共聚物的结构进行调节。模型蛋白药物胰岛素的装载研究表明：温和的生理 pH下，带负电荷的胰岛素与带正电荷的刷状PLL通过多重静电作用稳定有效的装载于聚合物内。以糖尿病大鼠为模型，测定星形嵌段共聚物/胰岛素复合物的降血糖性能，同时利用共聚物/FIT C-胰岛素复合物进行活体成像。研究发现，星形嵌段共聚物/胰岛素复合物在大鼠体内具有较好的稳定性。因此，本章提出的星形嵌段共聚物4-arm-PEG-b-(PELG-g-PLL)可用作潜在的氧载体。