[目的]传统中医即以灵芝为重要配伍组份用于内分泌、代谢紊乱相关疾病的治疗。本文以蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)为靶点从灵芝子实体中筛选具有有效降血糖效果的PTP1B抑制剂,并对该抑制剂进行理化性质及降血糖机理的研究。[方法]利用醇提、水提和碱提等手段结合醇沉、凝胶柱层析等技术从灵芝子实体中筛选有效降血糖组分；利用高效液相色谱,红外光谱,核磁共振光谱对提取物进行纯度和组成表征；利用分析单糖组成、氨基酸组成、多糖含量、蛋白含量等,建立这些参数与对PTP1B抑制能力的相关性,并研究对PTP1B抑制的动力学；利用链脲霉素(STZ)诱导2型糖尿病小鼠及大鼠,db/db基因型2型糖尿病小鼠对有效降糖提取物进行药效学研究,并与现用临床一线西药二甲双胍及罗格列酮相对照;同时进行了有效提取物的初步急性安全性试验；利用western blotting技术,免疫沉淀技术分析STZ致糖尿病大鼠及基因糖尿病小鼠给药前后肝和骨骼肌组织中PTP1B表达水平和活性的变化及胰岛素受体p亚基(IRβ)磷酸化水平的变化,从而分析有效降糖提取物在体内的降血糖机理；另外,用酶标仪、荧光光谱等研究提取物对a-葡萄糖苷酶、a-淀粉酶、自由基等抑制能力和动力学；此外,用试剂盒分析与糖尿病有关的代谢性疾病的体内血液生化指标。[结果]从灵芝中筛选出7种对PTP1B有抑制效果的组分,其中抑制最有效的组分IC50=5.12±0.05μm/mL,将该组分命名为FYGL;对FYGL组成分析表明,FYGL为分子量2.6×105的蛋白多糖,其中蛋白与多糖含量比为17：77。多糖部分主要由葡聚糖组成,蛋白部分含有19种常见氨基酸；对PTP1B抑制动力学分析表明,FYGL对PTP1B的抑制呈竞争性抑制,即与PTP1B的底物竞争相同的活性位点。动物药效学试验证明,FYGL能显著降低STZ致2型糖尿病模型小鼠及大鼠的血糖,并呈剂量和时间依赖性,且与二甲双胍及罗格列酮相当；同样,db/db基因型糖尿病小鼠药效学实验证明,FYGL亦显著降低小鼠血糖,且与临床一线西药相当；初步急性安全性试验表明,小鼠半致死量LD50=6g/kg,安全性很高；药理学试验证明,对于STZ致糖尿病大鼠,FYGL能降低骨骼肌PTP1B的表达水平和活性,进而调控IRp亚基的磷酸化水平；对于db/db基因型糖尿病小鼠,FYGL能显著降低肝脏和骨骼肌PTP1B的表达水平,降低骨骼肌PTP1B的活性,增加肝脏和骨骼肌IRp亚基的磷酸化水平。此外,STZ致糖尿病大鼠试验表明,FYGL不仅能显著降低血糖,而且能增加血清胰岛素浓度,降低胰岛素抵抗指数,增加胰岛素分泌指数,提示FYGL可能有修复胰岛细胞的功能；FYGL亦能降低db/db小鼠胰岛素抵抗指数,但不能促进胰岛素的分泌。另外,FYGL对a-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、自由基等亦有抑制能力,对α-葡萄糖苷酶亦呈竞争性抑制机理,提示FYGL可能具有多靶点降糖作用功能。同时,FYGL能有效改善STZ致2型糖尿病大鼠及db/db小鼠中与代谢紊乱综合症相关的血脂生化指标,如自由脂肪酸(FFA)、甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。[结论]FYGL有显著降低血糖能力,与临床一线西药二甲双胍及罗格列酮相当,且安全性高,其降血糖机理是通过降低体内肝脏和骨骼肌PTP1B表达水平,降低骨骼肌PTP1B活性,进而调控胰岛素受体p亚基的磷酸化水平,同时降低胰岛素抵抗指数。另外,FYGL可能具有多靶点降糖作用功能,同时改善与糖尿病代谢紊乱综合症相关的血脂生化指标。FYGL是一种新型胰岛素增敏剂,有望成为糖尿病治疗的候选新药。